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Síndrome de Noonan y sus características

El síndrome de Noonan es una patología genética, la cual se transmite de forma autosómica dominante y ligada al brazo corto del cromosoma 12; se caracteriza por cardiopatías, alteraciones esqueléticas, talla baja y dismorfia facial.

Este trastorno genético recibe ese nombre porque fue descrito por primera vez en el año 1968 por Noonan, presentándose con una incidencia variable de 1 por cada 1000 recién nacidos vivos a 1 por cada 2500 recién nacidos vivos; además de que la herencia se liga más con la materna que la paterna en una proporción de 3:1.

Síndrome de Noonan


Causa del síndrome de Noonan:

Como ya se dijo anteriormente, esta patología es genética, por lo que su origen es una alteración del material genético.

La mayoría de los casos que se han descrito tienen un patrón familiar (30-75%), predominando la herencia autosómica dominante materna por encima de la paterna; mientras que los pocos casos descritos de novo se han asociado con un alelo mutado paterno.

Este es un síndrome que presenta heterogeneidad genética, es decir, que no afecta a un solo gen sino a varios.

Entre los genes que sufren mutaciones se encuentra el PTPN11, el cual determina la expresión fenotípica del síndrome en vista de la alteración de una proteína que está implicada en el control de la diferenciación, migración y apoptosis celular.

Otros de los genes que se ven afectados son: Gen KRAS (en menos del 5% de los niños con la patología), gen SOS1 (en el 10% de los casos) y en el gen RAF1 (esto se observa en el 3-17% de los casos).
Manifestaciones clínicas del síndrome de Noonan:

A este síndrome se asocian un gran número de manifestaciones clínicas, que van desde rasgos fenotípicos distintivos a alteraciones orgánicas; siendo los más representativos la dismorfia facial, cardiopatías, talla baja, alteraciones esqueléticas, retraso mental o psicomotor, alteraciones oculares y criptorquidia en niños.

Anomalías craneofaciales:

Estas determinan los rasgos fenotípicos característicos del síndrome, entre los cuales están:

Implantación baja del cabello en región occipital.

Hipertelorismo: Ojos muy separados.

Orejas de implantación baja.

Fisura palpebral antimongoloide.

Micrognatia: Mentón de tamaño pequeño.

Ptosis.

Cara triangular.

Epicantus.

Frente ancha.

Cuello corto y alado.

Nariz gruesa.
Se debe tener en cuenta, que estas alteraciones del síndrome de Noonan varían con la edad, ya que a medida que el niño va creciendo, los rasgos se van suavizando y al llegar a la edad adulta, los mismos son menos evidentes.

Características fenotípicas del síndrome de Noonan
Rasgos faciales típicos del síndrome de Noonan
Anomalías esqueléticas:

Coiloniquia: Se refiere a la curvatura anormal de la uña, también conocida como uña en cuchara.

Escoliosis: Se presenta en el 15% de los casos.

Hipoplasia ungueal: Desarrollo deficiente de las uñas.

Cubitus valgus: Es la desviación excesiva de la abducción del antebrazo.

Tórax ancho y hombros redondeados.

Pectus excavatum: Esta es la alteración esquelética más común (70-95% de los casos) y es una deformidad congénita del tórax, en donde se observa el pecho hundido en la zona del esternón.

Hiperextansibilidad articular.
Alteraciones esqueléticas en síndrome de Noonan


Si te interesa saber más acerca de alteraciones ungueales, te recomiendo leer: Trastornos de las uñas más frecuentes en la infancia.

Anomalías cardíacas:

Estas se presentan en la mayoría de los pacientes (50-80%) y en años anteriores, se establecía la sospecha del síndrome cuando se descubría alguna alteración cardíaca. Entre ellas están:

Canal atrioventricular parcial: Es común observar la estenosis subaórtica en un 24% de los casos.

Estenosis pulmonar: Esta es la más frecuente y suele acompañarse de displasia valvular (20-50% de los casos).

Miocardiopatía hipertrófica: Esta se observa más frecuentemente en aquellos niños con gen PTNP negativo (20-30% de los casos).

Otras: Tetralogía de Fallot, coartación aórtica y comunicación interauricular de tipo ostium secundum.
A pesar de que no puede haber alteración estructural, en más de la mitad de los pacientes con síndrome de Noonan se observan alteraciones electrocardiográficas (complejos QRS amplios con patrón predominantemente negativo en ejes precordiales izquierdos).

Alteraciones del crecimiento:

A pesar de que en el momento del nacimiento, tanto la talla como el peso suelen ser normales, a medida que pasan los días, estos disminuirán rápidamente.

Peso bajo: La ganancia de peso suele ser poca durante la lactancia y esto se debe a dificultades para la alimentación, las que suelen resolverse de forma espontánea antes de los 18 meses de vida.

Talla baja: La talla siempre se ubica por debajo de lo normal y esperado para la edad del niño, siendo esto más notable al alcanzarse la adolescencia, ya que no se observa el pico característico de crecimiento. Además, el crecimiento suele mantenerse hasta los 20 años de edad en vista de que la edad ósea también se retrasa.
Si te interesa saber más acerca de los trastornos del desarrollo y crecimiento, pincha aquí.

Desarrollo psicomotor:

En todos los casos se observará cierto grado de retraso mental, mientras que algunas veces se puede observar retraso psicomotor.

Retraso psicomotor: Este puede ser secundario a la hiperextansibilidad articular y a la hipotonía, adquiriéndose la deambulación aproximadamente a los 21 meses de edad.

Retraso mental: Es característica la dificultad para el aprendizaje (25% de los casos), mientras que otros presentan un retraso mental leve (15-35%).

Retraso de la adquisición del lenguaje expresivo: El 72% de los niños manifiesta dificultad para articular correctamente.

Emocionales: A pesar de no ser tan común, se pueden observar baja autoestima o depresión en personas con el síndrome.
Otras anomalías asociadas:

Alteraciones hematológicas: Se presentan alteraciones de la coagulación, diátesis hemorrágica y tendencia al sangrado. Esto puede deberse al déficit de algunos factores de coagulación (VII, IX y XII), tiempos de coagulación prolongados, defectos de la función de las plaquetas o trombocitopenia.

Leucemia meilomonocítica juvenil: Es más común en aquellos niños que tienen mutación del gen PTNP11 (35% de los casos) y tienen un curso benigno.

Caries dentales.

Linfedema: El cual puede ser localizado (dorso de manos y pies) o generalizado, además de que puede presentarse un poco antes del nacimiento (manifestándose como un polihidramnios, higroma quístico o hydrops fetal)  o después de mismo; no es una alteración que se presente con mucha frecuencia (menos del 20% de los casos). Producto de la displasia linfática, también puede haber ascitis, quilotórax o linfangiectasia.

Anomalías auditivas: Es frecuente la pérdida de la audición producto de otitis medias recurrentes, mientras que la hipoacusia neurosensorial es muy rara.

Anomalías oculares: La mayoría de los pacientes con síndrome de Noonan tienen alguna alteración ocular; las más frecuentes son: miopía, alteraciones de refracción, estrabismo y algunos pocos pueden presentar nistagmos (10%).
Si quieres saber más acera de las caries, te recomiendo leer: La caries dental, un enemigo potencial.

Anomalías genitourinarias: En algunos pacientes puede presentarse estenosis pieloureteral y/o hidronefrosis. La criptorquidia es común en varones (77%), la cual puede determinar alteraciones espermáticas en la adultez, afectando de esta manera la fertilidad; mientras que en la mujer no se ven alteraciones de fertilidad, sin embargo, en ambos sexos hay retraso de la pubertad.

Alteraciones cutáneas y de la pigmentación: Pueden observarse nevos (25%), léntigos (3%), manchas café con leche (10%) y queratosis rubra pilaris localizada en brazos.

Otras: Malformaciones de Chiari tipo I, se observan con mayor frecuencia fenómenos autoinmunes e hipotiroidismo.
Diagnóstico del síndrome de Noonan:

El diagnóstico de este síndrome es exclusivamente clínico y es por este motivo que se establecieron criterios diagnósticos para poder confirmar un caso:

Criterios Mayores:

Cara típica: Desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, orejas de implantación baja y rotadas, hipertelorismo y epicantus.

Estenosis valvular pulmonar, miocardiopatía hipertrófica o alteraciones electrocardiográficas.

Talla por debajo del percentil 3 esperado para la edad.

Pectum excavatum.

Pariente de primer grado afectado con el síndrome.

Tener todos los siguientes: Displasia linfática, criptorquidia y retraso mental.
Criterios Menores:

Pariente de primer grado que posiblemente tenga el síndrome.

Cara sugestiva.

Tórax ancho.

Otras alteraciones cardíacas.

Talla por debajo del percentil 10 esperado para la edad.
El diagnóstico definitivo de un síndrome de Noonan se establece si el niño presenta alguna de las siguientes situaciones:

2 criterios mayores.

1 criterio mayor más 2 criterios menores.

3 criterios menores.
Diagnóstico diferencial:

En vista de que el diagnóstico solo puede establecerse de forma clínica, resulta esencial diferenciar al síndrome de Noonan de otros síndromes que tienen características muy similares, como:

Síndrome de Turner: Este se presenta exclusivamente en el sexo femenino y se caracteriza por una anomalía de los cromosomas sexuales (45, X0), mientras que en el síndrome de Noonan se observa un cariotipo normal.

Síndrome cardiofaciocutáneo: Se debe a mutaciones en los genes MEK 1 y 2 y en el BRAF; en estos casos, el retraso mental es más grave y se suele acompañar de anomalías del sistema nervioso central que no se observan en el síndrome de Noonan y alteraciones ectodérmicas (cejas con poco pelo, pelo ralo y rizado y entradas temporales).

Síndrome de Costello: Una de las características más importantes de este síndrome es el retraso mental que siempre está presente, los rasgos faciales son más toscos, es evidente el retraso del crecimiento, hay hiperpigmentación, papilomas nasales y surcos palmoplantares muy marcados; se debe a mutaciones del gen HRAS.

Síndrome de Leopard: Este es similar en vista de que también se produce por mutaciones del gen PTPN11; caracterizado por retraso del crecimiento, sordera, hipertelorismo ocular, anomalías genitales, léntigos múltiples, estenosis pulmonar y alteraciones electrocardiográficas.

Neurofibromatosis tipo 1: Esta es una patología que tiene unos criterios diagnósticos bien establecidos, sin embargo, se presentan ciertas alteraciones similares como los rasgos faciales; pero aparte de las manchas café con leche que también pueden presentarse en el síndrome estudiado, hay otras que no, como: glioma del nervio óptico, efélides axilares/inguinales, entre otras.

Síndrome de Williams: Este es un síndrome producido por una microdelección, el cual se caracteriza por retraso psicomotor y del crecimiento, además se acompaña de una cardiopatía típica: estenosis aórtica supravalvular, que no se observa en casos del síndrome de Noonan.

Síndrome de Aaskorg: A pesar de que muchas de las características fenotípicas son similares, como el hipertelorismo, el retraso psicomotor, la talla baja, alteraciones de la caja torácica y criptorquidia;  en este síndrome hay membranas interdigitales y es característico el escroto en alforja.
Diagnóstico prenatal:

Sospechar: Cuando hay higroma quístico, derrame pleural, polihidramnios o hydrops fetal.

Resulta esencial saber si los padres presentan algún signo sugestivo del síndrome.

Ecografía prenatal: Cuando se sospecha de la presencia del síndrome, se deben realizar ecografías en las semanas 12-14 y a las 20, además de esta, también se debe realizar una Ecocardiografía fetal.

Biopsia de vellosidades coriales o amniocentesis: Se debe recordar que estos procedimientos son invasivos y se asocian con un gran número de efectos adversos, pero si se tiene una alta sospecha clínica, entonces debe realizarse alguna de ellas con el fin de ejecutar un estudio molecular del gen PTPN11.
Seguimiento y Tratamiento del síndrome de Noonan:

Evaluación luego del diagnóstico:

Luego de que se establece el diagnóstico clínico, resulta necesario realizar una serie de estudios complementarios que sirven para evaluar de forma completa al paciente, esto es en vista de que se requiere de un manejo multidisciplinario, además deben realizarse en todas las edades.

Examen físico completo, haciéndose énfasis en la exploración neurológica.

Evaluar el crecimiento según las tablas específicas según la edad.

Evaluación del desarrollo psicomotor y mental (tablas de Denver).

Solicitar tiempos de coagulación y dependiendo de los resultados, se decide si deben solicitarse valores específicos de algunos factores.

Estudio genético: Solicitar cariotipo para descartar la posibilidad de otra patología y de ser posible realizar estudio molecular del gen PTPN11.

Evaluación cardiológica: De entrada debe realizarse un electrocardiograma, además de un Ecocardiograma mediante el cual se puede evidenciar la estenosis valvular o la miocardiopatía.

Evaluaciones oftalmológicas y auditivas.
Problemas específicos por grupos de edad:

Dependiendo de la edad del paciente, se presentarán con relativa frecuencia ciertos problemas de salud que deben ser tratados, pero especialmente deben tenerse en cuenta y saber que pueden presentarse.

Neonatos:

Hepatoesplenomegalia.

Hipotonía.

Criptorquidia en varones.

Problemas de alimentación.

Escasa ganancia ponderal.
En este período debe realizarse un Ecocardiograma y dar asesoría genética a los progenitores, haciendo despistaje de la enfermedad.

Lactantes menores:

Crecimiento inadecuado.

Dificultades en la alimentación.

Otitis media serosa.
De 1 a 5 años de edad:

Diátesis hemorrágica.

Alteraciones del crecimiento, del desarrollo y del lenguaje.

Problemas conductuales.
Se deben solicitar pruebas de coagulación y valorar la posibilidad de tratamiento con hormona de crecimiento.

De 5 a 13 años de edad:

Retraso del desarrollo puberal.

Rendimiento escolar deficiente.
Debe vigilarse el desarrollo puberal, además del rendimiento escolar y descartar alteraciones auditivas y oftalmológicas.

Adolescentes:

Es importante brindar asesoramiento genético a los pacientes en vista de comienzan a tener una vida sexual activa, además de orientar acerca de la elección de una carrera.

Adultos:

No suelen tener problemas de salud nuevos, excepto por los que tienen desde un principio.

El varón puede presentar problemas de fertilidad debido a la criptorquidia.

Las mujeres no tienen alteraciones ni ginecológicas ni obstétricas.
Tratamiento sintomático:

El síndrome de Noonan no tiene un tratamiento específico en vista de que es una enfermedad genética, pero aún así, deben tratarse las manifestaciones que presenta la persona afectada.

Alteraciones cardiovasculares:

Dependiendo del tipo de alteración que se presente, la misma debe ser tratada según las pautas generales.

Retraso psicomotor y problemas de aprendizaje:

Esto debe detectarse lo más precozmente posible, de manera que el niño pueda ser atendido por centros especializados que garanticen un avance de su desarrollo.

Alimentación:

Los problemas de alimentación se presentan con mayor frecuencia en neonatos y lactantes.

Algunas veces, es necesaria la colocación de una sonda nasogástrica o la realización de una gastrostomía para lograr una correcta alimentación.
Diátesis hemorrágica:

Esta puede presentarse debido a diversas causas.

Cuando hay sangrado grave, se ha tenido buena respuesta con la administración de factor VII.
Retraso de crecimiento:

Hormona de crecimiento: Se debe usar por tiempo prolongado y se han logrado buenos resultados, sin efectos adversos notables.

El objetivo de dicha terapia es lograr una talla normal en la adultez y debe ser usada en todos los pacientes, sin importar si hay mutación del gen PTPN11 o no.
Asesoramiento genético:

En vista de que este síndrome se transmite de forma autosómica dominante, hay un 50% de probabilidad de que se transmita en cada embarazo, es por dicho motivo que resulta necesario dar asesoramiento genético.

Asesoramiento de los padres: Es importante que en la consulta de asesoramiento preconcepcional, intenten identificarse rasgos característicos del síndrome, de manera que si se sospecha de él, se haga el debido despistaje.

Mutación de novo: El riesgo de que ocurra en un próximo embarazo es del 1%.
El síndrome de Noonan es una patología de origen genético que no se presenta con mucha frecuencia y que tiene un buen pronóstico, además de que dependiendo de la gravedad, la persona puede llevar una vida más o menos normal siempre y cuando tenga un adecuado seguimiento y tratamiento.

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