La forma hereditaria se asocia con la inactivación del gen del retinoblastoma (RB1), que se localiza en el cromosoma 13q14 y codifica la proteína del retinoblastoma (pRb), una proteína supresora de tumores que controla la transición de fase del ciclo celular y tiene importancia en la apoptosis y la diferenciación celular. Se han encontrado muchos tipos de mutaciones, incluidas translocaciones, delecciones, inserciones, mutaciones puntuales y mutaciones epigenéticas, como la hipermetilación de la región promotora. L
a naturaleza de la mutación predisponente influye sobre la penetrancia y la expresividad del desarrollo del retinoblastoma. Generalmente, los casos hereditarios son multifocales y bilaterales, mientras que los casos no hereditarios son unilaterales y unifocales.
Según el modelo de «dos golpes», se necesitan dos mutaciones para que se desarrolle el tumor . En la forma hereditaria del retinoblastoma, la primera mutación del RB1 se hereda en las células de la línea germinal y después se produce una segunda mutación en las células somáticas de la retina.
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Las segundas mutaciones que producen el retinoblastoma con frecuencia producen la pérdida del alelo normal y la consiguiente pérdida de heterocigosidad. Muchos niños con retinoblastoma hereditario tienen mutaciones germinales nuevas y ambos padres son normales. Los portadores heterocigotos de las mutaciones oncogénicas de RB1 muestran una expresión fenotípica variable. En la forma no hereditaria del retinoblastoma, las dos mutaciones se producen en las células somáticas de la retina.
Como se produce
La histología del retinoblastoma corresponde a un tumor de células pequeñas, redondas y azules que forma rosetas. Se puede originar en cualquiera de las capas con núcleos de la retina, presenta grados variables de diferenciación y tiende a crecer más de lo que permitesu aporte vascular con la consiguiente necrosis y calcificación.
Los tumores endofíticos se originan en la capa más interna de la retina, crecen hacia el cuerpo vítreo y pueden causar una siembra vítrea hacia otras áreas de la retina. Los tumores exofíticos crecen en la capa externa de la retina y pueden causar su desprendimiento. Estos tumores pueden diseminarse mediante extensión directa a la coroides o a lo largo del nervio óptico más allá de la lámina cribiforme, o bien a distancia por vía hematógena o linfática.
Manifestaciones clínicas
Sólo un 10% de los retinoblastomas se detectan en una exploración oftalmológica rutinaria en familias con antecedentes. Este tumor suele debutar con leucocoria, un reflejo pupilar blanco, que por lo general se observa cuando falta el reflejo rojo en la exploración rutinaria de un recién nacido o de un niño sano o en una fotografía realizada con flash. Con frecuencia, el primer motivo de consulta es el estrabismo. Cuando la enfermedad progresa, pueden aparecer inflamación orbitaria, hifema o irregularidades en la pupila. Estos pacientes no suelen referir dolor, salvo que presenten un glaucoma secundario.
Como se diagnostica
El diagnóstico se puede establecer a partir de los datos oftalmológicos característicos. Está contraindicada la realización de biopsia. La exploración generalmente la debe realizar un oftalmólogo bajo anestesia general para poder valorar en profundidad ambos ojos y fotografiar y mapear los tumores. Esta evaluación se puede complicar cuando existe desprendimiento de retina o una hemorragia vítrea.
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La ecografía orbitaria o la TC o la RM también permiten valorar la extensión de la enfermedad intraocular y su posible diseminación extraocular. En ocasiones, se detecta un tumor en la pineal, fenómeno que se denomina retinoblastoma trilateral. La RM es la mejor técnica para descartar la afectación del nervio óptico. La gammagrafía ósea, la valoración del líquido cefalorraquídeo y el estudio de la médula ósea sólo están indicados cuando lo aconsejen otros resultados de laboratorio, clínicos o radiológicos.El diagnóstico diferencial incluye el vítreo hiperplásico primario, la enfermedad de Cotas, las cataratas, la larva migratoria visceral, el coloboma coroideo y la retinopatía del prematuro.
Tratamiento oportuno
El tratamiento viene determinado por el tamaño y la localización del tumor. El objetivo principal es conseguir la curación; el secundario es conservar la visión. El desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas para el control local del tumor intraocular y la mejora de la quimioterapia sistémica han disminuido la frecuencia de las enucleaciones primarias.
La mayoría de los casos unilaterales son tumores únicos, de gran tamaño. La enucleación se efectúa cuando no existe ninguna opción de conservar una visión normal. En la enfermedad bilateral el enfoque tradicional de la enucleación del ojo más afectado e irradiar el contralateral ha sido remplazado por la quimiorreducción más el tratamiento local (fotocoagulación con láser o crioterapia) para tratar de conservar algo de vista útil. Si es posible, los tumores de tamaño pequeño se pueden tratar mediante tratamiento local y debe realizarse un seguimiento posterior cuidadoso para descartar posibles recidivas o un nuevo crecimiento tumoral.
Los tumores de mayor tamaño suelen responder a la quimioterapia con varios fármacos, como por ejemplo carboplatino, vincristina y etopósido. Si éste fracasa, se debe plantear la administración de radioterapia con haz externo o braquiterapia, aunque estos tratamientos pueden producir una deformidad orbitaria significativa e incrementar la incidencia de segundos tumores malignos en los pacientes con mutaciones de la línea germinal.
La braquiterapia, o la radioterapia de la placa epiescleral, si se dispone de ella, es una alternativa con menor morbilidad. Cuando el tumor no responde o recidiva, puede ser necesaria la enucleación. Todos los familiares de primer grado de los niños con retinoblastoma deberían someterse a exploraciones de la retina para identificar retinomas o cicatrices retinales, lo cual puede sugerir una predisposición al retinoblastoma, incluso a pesar de que no se haya desarrollado un retinoblastoma maligno.
Pronostico
Aproximadamente el 95% de los casos de retinoblastoma, se curan, porque la extensión extraocular es muy poco frecuente. En la actualidad se está valorando la quimioterapia sola o combinada con tratamiento local para tratar de conservar la visión y evitar la radioterapia y la enucleación. Deben realizarse exploraciones oftalmológicas rutinarias hasta los 6 años de edad para detectar nuevas lesiones.
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