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Citoquinas proinflamantorias y covid

Modelo molecular de interferón alfa (IFN-λ), ilustración 3D.
Kateryna Kon / Shutterstock
Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Universidad de Granada

¿Son los interferones el nuevo tratamiento contra COVID-19? No tan rápido

Ahora los inmunólogos están dándole vueltas al interferón. O mejor dicho, los interferones (IFN), porque hay varios. Estas sustancias son producidas por células del sistema inmunitario que se pueden considerar las moléculas más efectivas de la respuesta inespecífica frente a infecciones virales. Eso implica que se producen durante las primeras fases de la infección, antes de que el sistema inmune tenga claro a qué enemigo se enfrenta. De hecho, son los primeros factores solubles con los que nuestro organismo reacciona frente a los virus.

Por qué el bloqueo de los IFN es una mala señal

Existen tres grandes familias de IFN: tipo I (con 17 miembros), II y III (con 4 miembros). Los tipos I y III tienen funciones parecidas, y a ellos son a los que me referiré en este artículo. Algunos de estos IFN se han utilizado ya para el tratamiento de varias enfermedades, como la esclerosis múltiple (el IFN-β) o infecciones como las hepatitis B, C y D. Además, estas moléculas se han usado en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-1, aparecida en 2003 y causada por otro coronavirus muy parecido –un 80%– al actual.

La importancia de estas moléculas en la respuesta antiviral y la necesidad de entender mejor las razones por las que nos enfrentamos a presentaciones clínicas tan diversas en la COVID-19 (desde asintomáticos hasta pacientes críticos) han hecho que la atención de los investigadores se fije en estas moléculas. Y ha dado sus frutos. Muy recientemente se ha descubierto que una estrategia que usa el SARS-CoV-2 para propagar su infección es bloquear la producción de IFN I y III en los pacientes infectados.

Concretamente, parece que los pacientes con presentación clínica grave tienen una actividad de IFN tipos I y III sumamente disminuida. Aunque la producción de IFN no es el único mecanismo de respuesta precoz frente a la infección viral, sí que es uno de los más poderosos. Lo que implica que el bloqueo en la producción de IFN nos privaría de un elemento defensivo fundamental en las etapas iniciales de la respuesta antiviral. Tanto es así que un parón en la producción de IFN en etapas iniciales de la enfermedad podría predecir una mala evolución clínica posterior, que investigaciones recientes asocian con una alta carga viral en sangre y una respuesta inflamatoria exacerbada.

¿Pueden usarse interferones como tratamiento frente al SARS-CoV-2?

Ahora que lo sabemos, ¿podríamos hacer algo al respecto? Hay que recordar que acumulamos una gran experiencia en la administración de IFN a pacientes, y que han demostrado ser bastante seguros. Además, sabemos que los otros dos coronavirus parecidos al SARS-CoV-2 –el SARS-CoV-1 y el MERS– también bloquean la producción de IFN. Sin obviar que la administración de IFN-λ (de tipo III) a monos infectados les confiere protección parcial frente al SARS-CoV-1. En base a la seguridad y buenos resultados en modelos experimentales, se han propuesto estrategias para la administración temprana de IFN a pacientes con COVID-19.

En especial, se propone comenzar a ensayar el efecto que tendría la administración de IFN-λ a estos pacientes. Aunque la potencia antiviral de este tipo de IFN es menor a la de otros, tiene la ventaja de que provoca una menor reacción inflamatoria. No hay que olvidar que la reacción hiperinflamatoria es la responsable última del daño causado al pulmón y otros órganos, lo que acaba causando la muerte a algunos pacientes.

Por tanto, cabría pensar que es urgente comenzar este tipo de ensayos clínicos para comprobar su beneficio en los pacientes con COVID-19, especialmente porque el IFN-λ es muy importante para mantener el adecuado balance inmunitario en el tracto respiratorio.

Una desagradable sorpresa

Pero ¡no tan rápido! Porque el SARS-CoV-2 nos reserva sorpresa tras sorpresa. En un elegante estudio recientemente publicado y liderado por José Ordovás Montañés, del Hospital Infantil de Boston, los investigadores se propusieron localizar las células que expresan la molécula ACE2, que es el receptor que utiliza el virus como vía de entrada y del que conocemos bastante poco. Además, Ordovás y sus colegas buscaron qué células expresaban, simultáneamente, una molécula llamada TMPRSS2, una proteasa que hace que la entrada del virus sea más eficiente. De esta manera, pretendían localizar qué tejidos serían dianas preferentes para el virus y explicar el desarrollo de la enfermedad.

Lo que descubrieron fue que estas dos proteínas se coexpresan en unas células de pulmón denominadas neumocitos tipo II, en enterocitos del íleon (parte final del intestino delgado) y también en células del epitelio nasal. Este hallazgo de por sí ya explica muchos aspectos de la enfermedad, incluyendo el hecho de que la carga viral en las fosas nasales sea tan alto (de ahí se toman ahora las muestras para diagnóstico).

Pero ¿que tiene que ver todo esto con el interferón? Pues que, al continuar sus estudios, descubrieron que el gen ACE2 es modulado por IFN. Dicho de un modo inteligible, los niveles de los receptores ACE2 que “abren las puertas al virus” podrían aumentar en presencia de IFN. Y eso facilitaría su entrada.

En resumen, aunque el IFN-λ es muy importante para mantener el adecuado balance inmunitario en el tracto respiratorio, en exceso podría convertirse en aliado del virus al inducir la expresión de los receptores de entrada. Justo lo contrario de lo que queremos. De ahí que debamos ser muy prudentes a la hora de plantear la administración de IFN a los pacientes, ya que podría ser contraproducente.

Razones del mal pronóstico de COVID-19

Para lo que sí han servido los datos publicados en las últimas semanas es para entender mejor algunos aspectos clave de la enfermedad, como que el mal pronóstico de los pacientes con COVID-19 se asocia a un déficit de producción de IFN junto con una elevada producción de citocinas proinflamatorias.

La yuxtaposición de ambos factores provocaría una respuesta inmunitaria no balanceada en el paciente, ya que, por un lado, tendríamos una ineficiente respuesta antiviral en fases iniciales de la infección, y, por otro, una incontrolada respuesta inflamatoria. Esta última daría lugar al síndrome de liberación de citocinas (también llamado “tormenta de citocinas”), que provocaría el daño pulmonar que en muchas ocasiones acaba causando la muerte del paciente.

Además, debemos señalar la creciente atención que se le está prestando a las alteraciones cardiovasculares como coadyuvantes a la muerte de los pacientes. Pero eso ya es otra historia.

Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Catedrático de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

Fuente: este post proviene de sintoxicos.info, donde puedes consultar el contenido original.
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