Las vacunas para el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS), el Ébola y el Zika no siguieron un camino similar. Las epidemias de SARS y Zika terminaron antes de que se completara el desarrollo de la vacuna, y las agencias de financiación federales reasignaron fondos que se habían comprometido al desarrollo de la vacuna, dejando a los fabricantes con pérdidas financieras y retrasando otros programas de desarrollo de vacunas.
El desarrollo de una vacuna contra el ébola por parte de la Agencia de Salud Pública de Canadá había quedado en suspenso cuando comenzó el brote de ébola 2013-2016. El gobierno de los Estados Unidos proporcionó fondos para acelerar el desarrollo de la vacuna, que finalmente se transfirió a Merck. La compañía continuó su desarrollo incluso cuando terminó el brote, y las existencias de productos en investigación estaban disponibles para su uso en los brotes recientes en la República Democrática del Congo. La vacuna recibió la autorización de comercialización condicional de la Autoridad Europea de Medicamentos y la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. A fines de 2019 y en varios países africanos a partir de entonces. Algunas compañías que trabajan con vacunas contra el ébola han recibido apoyo externo e invertido sus propios fondos para continuar el desarrollo. Sin embargo, incluso con un desarrollo y licencia exitosos,
Las revisiones de la experiencia con la vacuna H1N1 han enfatizado la necesidad de nuevas plataformas de desarrollo y fabricación que puedan adaptarse fácilmente a los nuevos patógenos. Las compañías de vacunas y biotecnología han estado invirtiendo fuertemente en dichos enfoques, con el apoyo del gobierno de EE. UU. Y otros financiadores. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas ha liderado una iniciativa para apoyar el desarrollo temprano de plataformas y probarlas contra "prototipos de patógenos" de varias familias virales.
Nuestra organización, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), una organización internacional no gubernamental financiada por Wellcome Trust, la Fundación Bill y Melinda Gates, la Comisión Europea y ocho países (Australia, Bélgica, Canadá, Etiopía, Alemania, Japón, Noruega y el Reino Unido) están apoyando el desarrollo de vacunas contra cinco patógenos epidémicos en la lista de prioridades de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Nuestro objetivo es desarrollar reservas de vacunas en investigación para cada patógeno después de que dichas vacunas hayan completado los ensayos de fase 2a, esperando que se sometan a ensayos clínicos durante brotes futuros. CEPI también apoya el desarrollo de tecnologías de plataforma para prepararse para la "Enfermedad X", una enfermedad epidémica emergente, como Covid-19.
Se están desarrollando múltiples plataformas. Entre los que tienen el mayor potencial de velocidad se encuentran las plataformas basadas en ADN y ARN, seguidas por aquellas para desarrollar vacunas de subunidades recombinantes. Las vacunas de ARN y ADN se pueden hacer rápidamente porque no requieren cultivo ni fermentación, sino que se utilizan procesos sintéticos. La experiencia de los desarrolladores y reguladores con estas plataformas para vacunas oncológicas personales puede facilitar las pruebas y la liberación rápida. No hay vacunas de ARN aprobadas hasta la fecha, pero las vacunas de ARN han entrado en ensayos clínicos, y los reguladores tienen experiencia en la revisión de aplicaciones de ensayos clínicos y con la fabricación asociada de las vacunas.
El uso de la secuenciación de última generación y la genética inversa también puede reducir el tiempo de desarrollo de vacunas más convencionales durante las epidemias. La tabla enumera los principales tipos de plataforma y ejemplos de los tipos de vacuna SARS-CoV-2 que se desarrollan en cada uno. La OMS dispone de una lista más completa y actualizada continuamente.
Incluso con plataformas novedosas, el desarrollo de la vacuna SARS-CoV-2 plantea desafíos. Primero, aunque la proteína espiga del virus es un inmunógeno prometedor para la protección, la optimización del diseño del antígeno es fundamental para garantizar una respuesta inmune óptima. El debate continúa sobre el mejor enfoque, por ejemplo, dirigirse a la proteína de longitud completa o solo al dominio de unión al receptor.
En segundo lugar, la experiencia preclínica con vacunas candidatas para el SARS y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) ha generado preocupaciones sobre la exacerbación de la enfermedad pulmonar, ya sea directamente o como resultado de la mejora dependiente de anticuerpos. Tal efecto adverso puede estar asociado con una respuesta de células T auxiliares tipo 2 (Th2). Por lo tanto, las pruebas en un modelo animal adecuado y un riguroso monitoreo de seguridad en ensayos clínicos serán críticos. (Todavía es demasiado pronto para definir buenos modelos animales; los macacos rhesus parecen bastante prometedores, al igual que los hámsters y hurones [datos no publicados].) Si se requieren adyuvantes para generar una respuesta inmune suficiente o para ahorrar dosis, aquellos que desencadenan una respuesta Th1 y demostrando una alta respuesta de anticuerpos neutralizantes son teóricamente más propensos a ser protectores y evitar el riesgo de inmunopatología. Sin embargo,
Tercero, aunque los correlatos de protección pueden inferirse de la experiencia con las vacunas SARS y MERS, aún no se han establecido. Al igual que con la infección adquirida de forma natural, se desconoce la duración potencial de la inmunidad; de manera similar, si las vacunas de dosis única conferirán inmunidad es incierto.
El desarrollo de vacunas es un proceso largo y costoso. El desgaste es alto y, por lo general, se requieren varios candidatos y muchos años para producir una vacuna autorizada. Debido al costo y las altas tasas de fallas, los desarrolladores suelen seguir una secuencia lineal de pasos, con múltiples pausas para el análisis de datos o las comprobaciones del proceso de fabricación. Desarrollar una vacuna rápidamente requiere un nuevo paradigma de pandemia (ver diagrama ), con un inicio rápido y muchos pasos ejecutados en paralelo antes de confirmar un resultado exitoso de otro paso, lo que resulta en un riesgo financiero elevado. Por ejemplo, para plataformas con experiencia en humanos, los ensayos clínicos de fase 1 pueden proceder en paralelo con las pruebas en modelos animales.
Tan pronto como China anunció que se había identificado un nuevo coronavirus como la causa del brote de Wuhan, CEPI contactó a sus socios que estaban desarrollando vacunas MERS o trabajando en nuevas plataformas. Con el potencial de un mayor apoyo financiero, ellos y otros comenzaron el desarrollo de la vacuna tan pronto como se publicó la primera secuencia de genes, y el desarrollo está avanzando rápidamente. El candidato a SARS-CoV-2 basado en ARNm de Moderna entró en un ensayo clínico de fase 1 el 16 de marzo, menos de 10 semanas después de que se liberaran las primeras secuencias genéticas; El primer ensayo de fase 1 con una vacuna no replicativa basada en vectores tiene autorización reglamentaria para comenzar los estudios de fase 1 en China. Se espera que otros ensayos de fase 1 de vacunas de ácido nucleico comiencen en abril.
Para algunos candidatos, ahora se fabrica material de ensayo clínico adicional para estudios de fase 2; proceder rápidamente más allá de los ensayos de la fase 2 significa que la fabricación deberá ampliarse a niveles comerciales antes de que estén disponibles datos sustanciales de seguridad e inmunogenicidad. Crear capacidad de fabricación puede costar cientos de millones de dólares. Además, para las nuevas tecnologías de plataforma, la mayoría de las cuales no tienen licencia, nunca se ha realizado la fabricación a gran escala, por lo que se deben identificar las instalaciones capaces de producir grandes cantidades de producto, transferir las tecnologías y adaptar los procesos de fabricación, todo sin saber si el candidato a la vacuna es viable
No es seguro que estas nuevas plataformas sean escalables o que la capacidad existente pueda producir cantidades suficientes de vacuna lo suficientemente rápido. Por lo tanto, es fundamental que las vacunas también se desarrollen utilizando métodos probados y verdaderos, incluso si pueden tomar más tiempo para ingresar a los ensayos clínicos o dar como resultado un gran número de dosis.
La realización de ensayos clínicos durante una pandemia plantea desafíos adicionales. Es difícil predecir dónde y cuándo ocurrirán los brotes y preparar los sitios de prueba para que coincidan con la preparación de la vacuna para la prueba. Además, si las vacunas múltiples están listas para ser probadas en la segunda mitad de 2020, será importante no saturar los sitios o cargar a los países y sus autoridades éticas y reguladoras con múltiples ensayos, como sucedió con el tratamiento del Ébola durante el brote de 2013-2016.
Además, en una situación de alta mortalidad, las poblaciones pueden no aceptar ensayos controlados aleatorios con grupos de placebo; Aunque otros enfoques que abordan tales preocupaciones pueden ser científicamente factibles, generalmente no son tan rápidos y los resultados pueden ser más difíciles de interpretar. 4 Este problema a veces se puede superar comparando los resultados con la vacunación temprana versus la vacunación tardía, como en el "¡Ébola es suficiente!" juicio. Una posible forma de avanzar sería probar varias vacunas simultáneamente en un diseño de ensayo adaptativo utilizando un solo grupo de control compartido, para que más participantes recibieran una vacuna activa. 5 Este enfoque tiene ventajas, pero puede ser logística y estadísticamente complejo, y los desarrolladores a menudo evitan los ensayos que pueden generar datos comparativos cara a cara.
El CEPI, como organización relativamente nueva, no había establecido mecanismos e instrumentos financieros para apoyar el desarrollo de vacunas pandémicas y necesitará recaudar fondos adicionales para ver las vacunas SARS-CoV-2 a través del desarrollo y la ampliación de los procesos de fabricación. Si bien pueden estar disponibles varios millones de dosis de vacunas como subproducto del desarrollo, en una situación de pandemia, una vez que los candidatos a la vacuna se prueban seguros y efectivos, las dosis deben fabricarse en grandes cantidades. Aunque algunos países de altos ingresos pueden pagar por el desarrollo y la fabricación teniendo en cuenta a sus propias poblaciones, no existe una entidad global responsable de financiar u ordenar la fabricación de vacunas. Se están llevando a cabo conversaciones con las partes interesadas mundiales sobre la organización y financiación de la fabricación, adquisición y entrega de vacunas a gran escala.
Finalmente, las pandemias generarán una demanda simultánea de vacunas en todo el mundo. Se necesitarán estudios clínicos y serológicos para confirmar qué poblaciones permanecen en mayor riesgo una vez que las vacunas estén disponibles y podrían formar la base para establecer un sistema de asignación de vacunas justo a nivel mundial. Algunos países del Grupo de los Siete ya han pedido un sistema global de este tipo, cuya planificación debe comenzar mientras se desarrolla el desarrollo de la vacuna.
Aunque es poco probable, si la pandemia parece terminar abruptamente antes de que las vacunas estén listas, debemos continuar desarrollando a los candidatos más prometedores hasta un punto en el que puedan almacenarse y estar listos para los ensayos y la autorización de emergencia en caso de que se repita un brote. Un sistema de financiamiento global que respalde el desarrollo de extremo a extremo y la fabricación y despliegue a gran escala, garantice una asignación justa y proteja a los socios del sector privado de pérdidas financieras significativas será un componente crítico de la preparación para una pandemia futura.
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