Elevación aislada de la gammaglutamil- transpeptidasa (G-GT)

INTRODUCCIÓN

El hallazgo de una elevación aislada de la gammaglutamil-transpeptidasa (G-GT) en una analítica de sangre de rutina, es decir, sin una alteración de las otras pruebas de laboratorio hepáticas, sobre todo, las transaminasas (GOT y GPT) y las fosfatasas alcalinas, es un motivo frecuente de consulta al médico de familia. El objetivo de este post es revisar las causas de las variaciones fisiológicas y patológicas de la elevación de la G-GT, así como la conducta que debe seguirse ante una elevación aislada de la G-GT,

Los niveles séricos de G-GT aumentan en casi todas las enfermedades hepatobiliares, por lo que se trata de un indicador muy sensible, aunque poco específico, siendo la etiología más frecuente de elevación aislada de la G-GT la ingesta crónica de alcohol y el síndrome metabólico:

En los bebedores excesivos de alcohol la anomalía bioquímica más frecuente, aunque inespecífica, es la elevación de la G-GT y con la abstinencia la G-GT disminuye de forma exponencial.

El síndrome metabólico completo o incompleto (obesidad abdominal, diabetes o resistencia a la insulina, hipertensión arterial, descenso de la lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol, hipertrigliceridemia) es la segunda causa más frecuente de elevación de la G-GT.

En cuanto a la conducta a seguir para valorar la afectación hepática ante el hallazgo de una elevación aislada de la gammaglutamil-transpeptidasa (G-GT), es importante destacar que en las hepatopatías el pronóstico guarda relación con la intensidad de la fibrosis. Sin embargo, debido a la falta de paralelismo entre el grado de elevación de las enzimas y la lesión histológica hepática, para decidir la práctica de una biopsia es fundamental tener en cuenta el contexto clínico, la evolución de la actividad enzimática y las principales hipótesis diagnósticas.
¿QUÉ ES LA G-GT?

La G-GT es una enzima de naturaleza glucoproteica que se localiza en numerosos tejidos y células, como el epidídimo, los fibroblastos, los linfocitos, el pulmón, el páncreas el hígado, el corazón, el cerebro y sobre todo los riñónes, en el que su actividad es máxima. Sin embargo, aunque la actividad de la G-GT hepática es mucho más débil, el hígado es el órgano que contiene la mayor cantidad de G-GT del organismo, y por eso el origen de la G-GT sérica es principalmente hepático.

Los niveles séricos de G-GT se encuentra entre 10-40 UI/l en el 95% de los adultos sanos según los métodos de determinación más empleados habitualmente. Sin embargo, puede variar en función de la técnica de determinación. Por eso, al igual que para cualquier enzima, siempre debe mencionarse el valor normal de laboratorio.

El papel fisiológico de la G-GT no se conoce bien. Es una enzima capaz de metabolizar el glutatión y sus sulfoconjugados en grandes cantidades, siendo la enzima clave del ciclo gammaglutamil que permite el reciclado del glutatión. La G-GT cumple también una función importante en el metabolismo de algunas moléculas endógenas y exógenas y en la desintoxicación de drogas y xenobióticos. La G-GT también parece cumplir una actividad inflamatoria, antioxidante y proaterógena, estando presente en las placas de ateroma de las arterias coronarias y cerebrales.

La elevación de la enzima puede ser inducida por algunos agentes como el etanol o los esteroides, responsables de un aumento moderado de la actividad sérica de la G-GT en 2-5 veces el límite superior de lo normal (N), que se normaliza dentro de las 4-8 semanas siguientes a la interrupción del agente dado que la semivida de la G-GT es de 14-26 días.
ETIOLOGÍA DE LA ELEVACIÓN AISLADA DE LA G-GT

Alcoholismo crónico

Es la primera causa que debe considerarse ante un aumento aislado de G-GT. Sin embargo, tal elevación no siempre puede atribuirse a un consumo excesivo de alcohol, ya que, aunque la sensibilidad oscila entre el 40-90%, la especificidad de la GGT para el diagnóstico de consumo excesivo de alcohol crónico es baja y el valor predictivo positivo oscila entre el 20-65%, no pudiéndose utilizar para establecer el diagnóstico de alcoholismo crónico, trastorno en el que un falso diagnóstico positivo puede tener consecuencias nefastas en el ámbito laboral o familiar, etc.

La determinación de la G-GT tampoco tiene validez ni puede aplicarse como prueba de detección de intoxicación alcohólica aguda en la población general. El alcoholismo agudo no aumenta la actividad sérica de la G-GT.

El aumento de la G-GT no es proporcional a la cantidad de alcohol consumido ni a la duración del consumo. Sin embargo, la disminución de más del 50% de los niveles de la G-GT dentro de los 15 días siguientes a la interrupción de la ingesta de alcohol o una normalización dentro de los 2 meses, son argumentos de peso para atribuir el aumento de la actividad sérica de la G-GT a un consumo excesivo de alcohol. No obstante, esta prueba sólo tiene valor si es positiva.

En el caso de alcoholismo crónico, la demostración del aumento de la concentración de la G-GT obliga a la búsqueda de una posible hepatopatía asociada, que puede ir desde la esteatosis hasta la cirrosis. En este caso, los otros parámetros de valoración hepática, como los niveles de las transaminasas, elevadas la mayoría de las veces, fosfatasas alcalinas, estudio de coagulación, etc. son importantes. Así mismo, en caso de hepatopatía alcohólica la actividad sérica de la G-GT se encuentra elevada de forma más constante y su valor suele ser más alto (>2-3 N) que en los pacientes alcohólicos con hígado sano, pero con escasa correlación con la magnitud de las lesiones histológicas. También, hay que destacar que, el descenso hasta los valores normales de la G-GT en caso de abstinencia alcohólica es más lento si existe una lesión hepática.

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico completo o incompleto se asocia a menudo a una hepatopatía denominada enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) que incluye la esteatosis, que es la más frecuente y de pronóstico benigno, y lesiones menos frecuentes, pero más graves como la hepatitis seudoalcohólica (NASH, non alcoholic steatosis hepatitis) con lesiones inflamatorias y fibrosis que puede llegar hasta la cirrosis y complicarse con un carcinoma hepatocelular.

En el síndrome metabólico la elevación de la G-GT puede ser aislada o asociarse a una elevación moderada de las transaminasas. La resistencia a la insulina es el factor patogénico más relevante del síndrome metabólico, y un aumento de la G-GT predice la intolerancia a la glucosa por una resistencia a la insulina. La NAFLD es un diagnóstico por descarte, después de haber excluido en especial una elevación de la G-GT secundaria a consumo de alcohol. Es importante destacar que una pérdida de peso, incluso escasa (el 10% del peso total) puede ser suficiente para producir la normalización de los niveles de G-GT. Así mismo, un consumo de alcohol moderado y el sobrepeso tienen un efecto aditivo sobre la concentración de la G-GT.

En los últimos años se ha estudiado mucho la actividad de la G-GT durante la evolución del síndrome metabólico. Se han observado aumentos moderados de G-GT e incluso valores altos dentro de lo normal en asociación con los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares: diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia y síndrome metabólico. Tambien los niveles de G-GT se correlacionan de forma directa con los marcadores inflamatorios de riesgo cardiovascular, la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno, y es inversamente proporcional a los valores de los antioxidantes. Más aún, el valor desfavorable del aumento de la concentración de G-GT persiste tras el ajuste de los factores de riesgo del síndrome metabólico y de la PCRP, y se asocia con independencia de los otros factores a la mortalidad cardiovascular. Aun cuando los valores de la G-GT se encuentre dentro de valores normales, se asocia a diabetes y a los factores de riesgo cardiovascular con independencia del diagnóstico de una esteatosis en la ecografía. La intensidad de la asociación varía según los estudios, alta en unos y más moderada en otros, siendo más pronunciada en las personas menores de 60 años, bebedores de alcohol y con una diabetes tipo 2. Tambien dentro de los valores altos dentro de lo normal, la G-GT predice el desarrollo de diabetes tipo 2 y de microalbuminuria en los pacientes hipertensos o diabéticos.

Malnutrición

La malnutrición de cualquier tipo (cortocircuito digestivo, malnutrición proteica de origen alimentario en el marco de kwashiorkor o de una anorexia nerviosa, malnutrición de origen digestivo, como la observada en la enfermedad celíaca o en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino) puede ser el origen de un aumento de los niveles de G-GT, básicamente debido a una esteatosis hepática. Es también lo que sucede en los enfermos que reciben nutrición parenteral total.

Medicamentos y tóxicos

Una elevación aislada de la G-GT debe hacer buscar de forma sistemática el antecedente del consumo de un medicamento inductor enzimático. Entre los más incriminados se encuentran los antiepilepticos como los barbitúricos, la fenitoína o la carbamazepina, los antidepresivos, los cumarínicos, los corticoides, anticonceptivos y algunos hipnóticos. En general el aumento de la G-GT es moderado (2-4 N), inconstante y reversible tras la interrupción del fármaco.

No se conoce bien el mecanismo generador de la elevación aislada de la G-GT, pero en general no tiene una incidencia práctica y sea cual sea la causa, la normalización de la G-GT tras la interrupción del medicamento responsable sirve para establecer el origen farmacológico del aumento de la G-GT. Si la anomalía persiste después de interrumpir el fármaco, hay que pensar en una toxicidad hepática o en otra causa.

Ante una elevación aislada de la G-GT también hay que investigar una exposición laboral a sustancias tóxicas como, por ejemplo, los hidrocarburos usados como disolventes (tetracloroetileno y tricloroetileno, tetracloruro de carbono, tricloroetano, cloroformo, etc.), el cloruro de vinilo o el paraquat. Sin embargo, en caso de intoxicación crónica, el aumento de las transaminasas es el signo de laboratorio más común. El aumento aislado de G-GT puede estar relacionado simplemente con una inducción enzimática. En caso de lesión hepática, las lesiones histológicas, en especial la necrosis hepática y la esteatosis, son inespecíficas. La coexistencia de sintomatología extrahepática por lesión de otros órganos y la desaparición de las anomalías en período de vacaciones, seguida de su reaparición al volver al trabajo, están a favor del diagnóstico de una intoxicación de origen profesional.

Hepatopatía no alcohólica y trastornos de las vías biliares

El aumento de la G-GT es la prueba más sensible de la existencia de una afección hepatobiliar: aumenta en el 87-95% de los casos sin distinción de las causas. Sin embargo, es inespecífica y en general en este contexto el aumento de la G-GT casi nunca es aislado.

Sin embargo, aunque rara vez resulta ser la primera manifestación y la única prueba hepática alterada, el aumento de la concentración de la G-GT es a veces la única alteración de las pruebas hepáticas en afecciones hepatobiliares como la cirrosis, sobre todo la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante. Quizá sea también el caso del hígado cardíaco crónico o de la litiasis de la vía biliar principal. Un aumento aislado también puede revelar, de forma excepcional, la existencia de un tumor hepático maligno, primario o secundario.
Enfermedades tiroideas

En caso de las disfunciones tiroideas, más frecuentemente el hipertiroidismo no tratado, se observa un aumento, por lo general moderado, de la actividad sérica de la G-GT en el 17-60% de los casos. Puede ser aislado, pero la mayoría de las veces se acompaña de una elevación de las transaminasas y/o las fosfatasas alcalinas. Estas alteraciones bioquímicas pueden acompañarse de esteatosis. La anomalía desaparece al normalizarse la función tiroidea.

Otras causas

Puede observarse una elevación aislada de la G-GT en caso de cardiopatía isquémica (infarto de miocardio o angina de pecho inestable) o de insuficiencia cardíaca crónica, sin que pueda prejuzgarse acerca del origen cardíaco o hepático de la enzima.

Las neoplasias, sobre todo cerebral, mama, útero o melanoma maligno, puede ser la causa de un aumento de los niveles de la G-GT, al margen de que se detecten metástasis hepáticas.

En la artritis reumatoide también se ha observado un aumento aislado de la G-GT, desconociéndose el mecanismo de esta elevación.

La G-GT también puede estar aumentada en caso de politraumatismo o de quemaduras extensas.

También se han publicado varios casos de elevación familiar aislada de la G-GT (hasta más de 3.000 UI/l) de causa desconocida. Se trata de un trastorno de transmisión autosómica dominante. Las personas afectadas son asintomáticas y no presentan ninguna anomalía clínica.
RELACIÓN ENTRE EL AUMENTO DE G-GT Y LESIONES HEPÁTICAS.

Aunque rara vez es aislada, la elevación de la G-GT puede ser la única anomalía de las pruebas hepáticas, reveladora de una esteatosis que puede diagnosticarse de forma ecográfica. La utilidad de confirmar el diagnóstico desde el punto de vista histológico (esteatosis esteatofibrosis, hepatitis alcohólica aguda, cirrosis) es motivo de controversia. En este sentido, aunque la evolución de la esteatosis pura sería benigna, la de la forma alcohólica, y a veces también la de la no alcohólica, cuando se asocia a lesiones inflamatorias o a fibrosis puede evolucionar hacia la cirrosis. Aunque el alcoholismo crónico se revela como el factor causal o preponderante de la esteatosis, si la prueba de abstinencia es negativa es razonable indicar una punción-biopsia hepática a raíz de una potencial evolución fibrosante. En caso de esteatosis no alcohólica, el riesgo de desarrollo de una cirrosis es más bajo. Sin embargo, la diabetes tipo II y los elementos constitutivos del síndrome metabólico son factores de riesgo, ahora bien establecidos, de hepatitis seudoalcohólica o de fibrosis. Con estos factores, el estado hepático puede valorarse mediante métodos no invasivos de diagnóstico de fibrosis hepática como la elastografía antes de la punción-biopsia hepática.

Aunque la probabilidad de descubrir un tumor hepático sea baja, ante una elevación aislada y persistente de la G-GT debe solicitarse una ecografía hepática.

A falta de una orientación etiológica de los datos de la anamnesis y exploración física, los anticuerpos antimitocondriales positivos o un cuadro de enfermedad autoinmunitaria extrahepática, asociados a una elevación aislada G-GT, justifican la práctica de una punción-biopsia hepática, sobre todo en busca de una cirrosis biliar primaria.

Las demás hepatopatías de diagnóstico histológico se revelan de forma excepcional por una elevación aislada de G-GT.
ENFOQUE DISGNÓSTICO DE LA ELEVACIÓN AISLADA DE LA GGT

Ante la falta de consenso, algunos expertos proponemos la conducta siguiente:

Figura 1.- Enfoque diagnóstico de la elevación aislada de la G-GT


El carácter aislado del aumento de la G-GT necesita la confirmación por lo menos en dos determinaciones de pruebas hepáticas, separadas por un intervalo de 3 meses, que permitan verificar la normalidad de la bilirrubina, transaminasas y fosfatasas alcalinas.

El diagnóstico etiológico de una elevación aislada de la G-GT obliga en todos los casos a realizar una anamnesis detallada en busca de la ingesta de alcohol crónica o consumo de medicamentos, y una exploración física para detectar signos de consumo de alcohol o de una hepatopatía crónica (hígado de consistencia dura, signos de hipertensión portal o de insuficiencia hepatocelular). También se deben investigar el grupo de condiciones constitutivas del síndrome metabólico (diabetes o resistencia a la insulina, índice de masa corporal > 25 kg/m2 , disminución del colesterol HDL, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial). Se solicitará hemograma, determinación de lípidos sanguíneos, glucemia, pruebas hepáticas y una ecografía hepática. La búsqueda de marcadores virales y de anticuerpos anti músculo liso sería inútil o muy poco rentable ante una elevación aislada de la G-GT.

Si se sospecha que la elevación de la G-GT afecta a un alcohólico crónico con hígado sano, será necesaria una prueba de abstinencia como la descrita antes. Si ésta es positiva, la punción-biopsia hepática es innecesaria, y basta con un seguimiento de la abstinencia. Si la prueba de abstinencia es negativa o dudosa, debe considerarse si existe alguna sospecha de hepatopatía crónica, en cuyo caso se deriva al paciente a un servicio especializado para valorar la realización de elastografia y/o biopsia hepática.

Si el alcoholismo parece ser la causa más probable de la elevación de la G-GT, ante la sospecha de una hepatopatía en la exploración física o la ecografía hepática, la elastografia y/o punción-biopsia hepática debe ser valorado por un especialista, lo cual permite formular el diagnóstico, establecer el tipo histológico de las lesiones hepáticas y, en consecuencia, mejorar la atención médica de estos enfermos.

Si el aumento de la G-GT sugiere la existencia de una hepatopatía vinculada a un síndrome metabólico, la elastografía y/o la punción-biopsia hepática estarían justificadas ante manifestaciones clínicas que hagan sospechar una fibrosis o cirrosis (hígado de consistencia dura, manifestaciones clínicas de hipertensión portal o insuficiencia hepatocelular). Entre los elementos del síndrome metabólico, la diabetes es el factor más predictivo de una fibrosis considerable. Los marcadores no invasivos de fibrosis serán en un futuro de una ayuda considerable para apreciar el estado hepático

El aumento de la G-GT, asociado al consumo de un medicamento inductor enzimático, no justifica la interrupción del fármaco si la anomalía es aislada y moderada (<5 N). Si es mayor se debe suspender el tratamiento y si persiste elevada se debe valorar la biopsia hepática.

Ante una falta de orientación clínica diagnóstica se solicita una determinación de la tirotropina (TSH) plasmática y especialmente a mujeres una determinación de anticuerpos antimitocondriales en busca de una cirrosis biliar primaria.

Después de descartar todas las causas precitadas de elevación aislada de la G-GT, sólo en caso de litiasis vesicular sintomática se indicará una ecoendoscopia biliar o una colangiorresonancia con el fin de descartar la posible presencia de un cálculo en la vía biliar principal.

Si el aumento aislado de la G-GT sigue sin tener una explicación, la punción-biopsia hepática sólo se indica cuando dicha elevación es considerable o sigue en aumento, aunque se debe recordar que las anomalías histológicas hepáticas rara vez son específicas. Si la punción-biopsia hepática es normal, la indicación de un a colangiorresonancia se justificaría con el fin de descartar una colangitis primaria esclerosante incipiente.
PUNTOS CLAVE

La elevación de la G-GT es una prueba sensible, aunque la especificidad del aumento de la G-GT es baja. Por lo tanto, la interpretación de un aumento aislado de la elevación de esta enzima se basa principalmente en la anamnesis y en una exploración física minuciosa de los pacientes.

Una elevación aislada de la G-GT puede indicar un consumo excesivo de alcohol; para confirmar esta hipótesis hay que buscar otras alteraciones de laboratorio asociadas al consumo de alcohol (aumento del volumen corpuscular medio, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, etc.) y realizar una prueba de abstinencia (disminución de la G-GT del 50% tras 15 días de abstinencia o normalización tras 2 meses de abstinencia).

La elevación aislada de la G-GT es frecuente en el síndrome metabólico, cuyos componentes constitutivos son: obesidad de tipo androide, resistencia a la insulina, disminución del colesterol HDL, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia.

La elevación aislada de la G-GT no obliga a interrumpir el consumo del fármaco en cuestión si esta es moderada (2-4 N), salvo si se pretende confirmar la responsabilidad del medicamento al normalizarse la G-TT.

La falta de un argumento clínico a favor de una hepatopatía obliga a investigar una afección extrahepática, lo que en algunos casos evitará tener que realizar una biopsia hepatica.

Hacen falta estudios prospectivos para valorar con precisión la evolución de los enfermos que tienen una elevación aislada e inexplicada de la G-GT.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Aldenhovel HG. The influence of long-term anti-convulsant therapy with diphenylhydantoin and carbamazepine on serum gammaglutamyl transferase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and alkaline phosphatase. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1988;237: 312-6.

Alte D, Luedemann J, Rose HJ, John U. Laboratory markers carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and mean corpuscular volume are not useful as screening tools for high-risk drinking in the general population: results from the study of health in Pomerania. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:931-40.

Barouki R, Chobert MN, Finidori J, y col. Efectos del etanol en una línea celular de hepatoma de rata: inducción de gamma-glutamiltransferasa. Hepatology 1983; 3: 323.

Betro MG, Oon RC, Edwards JB. Gamma-glutamil transpeptidasa en enfermedades del hígado y del hueso. Am J Clin Pathol 1973; 60: 672.

Burrows S, Feldman W, McBride F. Suero gamma-glutamil transpeptidasa. Evaluación en el cribado de pacientes hospitalizados. Am J Clin Pathol 1975; 64: 311.

Cabrera-Abreu JC, Green A. Gamma-glutamiltransferasa: valor de su medición en pediatría. Ann Clin Biochem 2002; 39:22.

Doutrellot-Philippon C, Haguenoer JM, Capron JP. Affections hépatiques professionnelles dues à des agents chimiques.Gastroenterol Clin Biol 1993;17:66-78.

Godart B, Menetrey L, Schellenberg F. pages JC, Bacq Y. Carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyl transpeptidase in the evaluation of alcohol consumption. A five-year retrospective study of 633 outpatients in a single center. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:113-6.

Goldberg DM. Aspectos estructurales, funcionales y clínicos de la gamma-glutamiltransferasa. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1980; 12: 1.

Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemela O. Comparison of the combined marker GGT-CDT and the conventional laboratory markers of alcohol abuse in the heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers. Alcohol Alcohol 2006;41:528-33.

Hoeksema HL, de Boch GH. The value of laboratory tests for the screening and recognition of alcohol abuse in primary care patients. J Fam Pract 1993;37:268-76.

Huang MJ, Li KL, Wei JS, Wu SS, Fan KD, Liaw YF. Sequential liver and bone biochemical changes in hyperthyroidism: prospective controlled follow-up study. Am J Gastroenterol 1994;89:1071-6.

Ivanov E, Adjarov D, Etarska M, et al. Elevado de gamma-glutamil transferasa de hígado en alcohólicos crónicos. Enzyme 1980; 25: 304.

Jacobs WL. Gammaglutamyl transpeptidase in diseases of the liver, cardiovascular system and diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1972;38: 419-34.

Kaplan MM, et al. Base bioquímica de las anomalías de las enzimas séricas en la enfermedad hepática alcohólica. En: Identificación temprana del abuso de alcohol, Monografía de Investigación No. 17, Chang NC, Chan NM (Eds), NIAAA, 1985. p.186.

Kim DJ, Noh JH, Cho NH, Lee BW, Choi YH, Jung JH, et al. Serum gamma-glutamyltransferase within its normal concentration range is related to the presence of diabetes and cardiovascular risk factors. Diabet Med 2005;22:1134-40.

Lamy J., Baglin MC, Ferrant JP, Weill J. [Disminución de la gamma-glutamiltranspeptidasa sérica después de la abstención del alcohol]. Clin Chim Acta 1974; 56: 169.

Laperche Y. La gammaglutamyl-transpeptidase hépatique. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:783-90.

Lee DH, Jacobs DR, Gross M, Steffes M. Serum gammaglutamyltransferase was differently associated with microalbuminurie by status of hypertension or diabetes: the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. Clin Chem 2005;51: 1185-91.

Lee DH, Jacobs DR. Association between serum gammaglutamyltransferase and C-reactiv protein. Atherosclerosis 2005;178: 327-30.

Lee DH, Silventoinen K, Hu G, Jacobs DR, Jousilahti P, Sundvall J, et al. Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28.838 middle-aged men and women. Eur Heart J 2006;27:2170-6.

Lee DH, Silventoinene K, Jacobs DR, Jousilahti P, Tuomileto J. Gamma-glutamyltransferase, obesity, and the risk of type 2 diabetes: observational cohort study among 20.158 middle-aged men and women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5410-4.

Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, et al. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk. The framingham heart study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33.

Lum G, Gambino SR. Actividad de la gamma-glutamil transpeptidasa sérica como indicador de enfermedad del hígado, páncreas u hueso. Clin Chem 1972; 18: 358.

Matsuda Y, Tsuchishima M, Ueshima Y, Takase S, Takada A. The relationship between the development of alcoholic liver and pancreatic diseases and the induction of gamma glutamyl transferase. Alcohol Alcohol 1993;28:27-33.

Meisinger C, Doring A, Schneider A, Lowel H. KORA study group. Serum gamma- glutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis 2006;189:297-302.

Meister A. El ciclo gamma-glutamil. Enfermedades asociadas con deficiencias enzimáticas específicas. Ann Intern Med 1974; 81: 247.

Naveau S, Poynard T, Poitrine A, Benattar C, Aubert A, Zourabichvili O, et al. Valeur prédictive positive dune élévation modérée et isolée de la gammaglutamyl-transpeptidase sérique pour le diagnostic de maladie alcoolique du foie. Gastroenterol Clin Biol 1985; 9:81.

Puuka J, Hietala J, Koivisto H,Antilla P, Bloigu R, Niemela O.Additive effects of moderate drinking and obesity on serum c-glutamyl transferase activity. Am J Clin Nutr 2006;83:1351-4.

Rosalki SB, Tarlow D, Rau D. Elevación de plasma gamma-glutamil transpeptidasa en pacientes que reciben fármacos inductores de enzimas. Lancet 1971; 2: 376.

Rosalki SB. c-glutamyl transpeptidase. Advance Clim Chem 1975;17: 53-107.

Ruttman E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H, et al. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163.944 austrian adults. Circulation 2005;112:2130-7.

Selinger MJ, Matloff DS, Kaplan MM. Gamma-Glutamil transpeptidasa en la enfermedad hepática: la elevación del suero es independiente de la actividad hepática de GGTP. Clin Chim Acta 1982; 125: 283.

Thamer C, Tschritter O, Haap M, Shirkavand F, Machann J, Fritsche A, et al. Elevated serum GGT concentrations predict reduced insulin sensitivity and increased intrahepatic lipids. Horm Metab Res 2005;37: 246-51.