¿Por qué se produce la coloración amarilla en la piel?
Durante el período neonatal, el metabolismo de la bilirrubina del recién nacido se encuentra en un período de transición entre la fase fetal, en la que la placenta es la vía principal de eliminación de la bilirrubina no conjugada, liposoluble, y la fase adulta, en la que la forma conjugada hidrosoluble es excretada por los hepatocitos al sistema biliar y al tubo digestivo. Cualquier factor que: 1) aumente la cantidad de bilirrubina que tiene que metabolizar el hígado (anemias hemolíticas, policitemia, acortamiento de la vida de los hematíes por inmadurez o por transfusiones, aumento de la circulación enterohepática, o infecciones); 2) altere o limite la actividad de la transferasa u otras enzimas relacionadas (déficit genético, hipoxia, infecciones, hipotiroidismo); 3) compita con la transferasa o la bloquee (fármacos y otras sustancias que necesitan conjugarse con el ácido glucurónico), o 4) provoque la ausencia de esa enzima o disminuya su cantidad o reduzca la captación de la bilirrubina por los hepatocitos (defectos genéticos, prematuridad), puede provocar o incrementar la hiperbilirrubinemia no conjugada. Los efectos tóxicos debidos al incremento de los niveles séricos de bilirrubina indirecta aumentan con los factores que disminuyen la retención de la bilirrubina en la circulación (hipoproteinemia, desplazamiento de la bilirrubina de sus lugares de unión a la albúmina por fármacos competitivos como el sulfisoxazol y el moxalactam, té de hierbas Chuen-Lin (té chino que desplaza la bilirrubina), acidosis, aumento de la concentración de ácidos grasos libres debido a hipoglucemia, ayuno o hipotermia). Los efectos neurotóxicos se relacionan directamente no sólo con la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y de las membranas nerviosas a la bilirrubina, sino también con la susceptibilidad neuronal a la lesión, influida de modo negativo por la asfixia, la prematuridad, la hiperosmolalidad y las infecciones. Los niveles séricos de bilirrubina disminuyen con la alimentación precoz y frecuente, mientras que la lactancia materna y la deshidratación los aumentan. El retraso del paso del meconio que contiene l mg de bilirrubina/del puede contribuir a la ictericia a través de la circulación enterohepática después de la desconjugación por la glucuronidasa intestinal. Algunos fármacos, como la oxitocina y productos químicos empleados en las salas de neonatología, como los detergentes fenólicos, también pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada. Otros factores de riesgo son la policitemia, la infección, la prematuridad y ser hijo de una madre diabética.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
En función de la etiología, la ictericia aparece al nacer o en cualquier momento del período neonatal. Suele tener una progresión cefalocaudal comenzando en la cara y, a medida que los niveles plasmáticos aumentan, avanza hacia el abdomen y después hacia los pies. La presión dérmica puede mostrar la progresión anatómica de la ictericia (cara ≈5 mg/dl, en abdomen ≈15 mg/dl, plantas de los pies ≈20 mg/dl), pero estos hallazgos de la exploración física no son fiables para calcular los niveles séricos. Se deben estudiar con más detalle la presencia de ictericia en el abdomen, los signos o síntomas, los factores de riesgo que sugieran ictericia no fisiológica o la hemólisis Existen técnicas no invasivas para la medición transcutánea de bilirrubina y los datos se correlacionan con los niveles séricos, por lo que se pueden usar como métodos de cribado selectivo en los neonatos; pero en los pacientes que presenten una medida transcutánea específica para la edad elevada, ictericia progresiva o riesgo de hemólisis o sepsis está indicada la determinación de la bilirrubinemia.
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Mientras que la ictericia debida a depósito de bilirrubina indirecta en la piel suele presentar una coloración amarilla brillante o anaranjada; la de tipo obstructivo (bilirrubina directa) suele tener un tono verdoso o amarillo pardusco. Aunque los signos de encefalopatía bilirrubínica no suelen aparecer en el primer día, los neonatos afectados pueden presentar letargia, mala alimentación y sin tratamiento pueden evolucionar a encefalopatía bilirrubínica aguda.
El diagnóstico diferencial para la ictericia detectada después de la primera semana de vida es largo e incluye la ictericia por leche materna, septicemia, atresia o alteración congénita de los conductos biliares, hepatitis, fibrosis quística, galactosemia, hipotiroidismo y anemia hemolítica congénita relacionada con la morfología de los eritrocitos y los déficit enzimáticos. El diagnóstico diferencial para la ictericia prolongada durante el primer mes de vida incluye la colestasis relacionada con hiperalimentación, una hepatitis, una enfermedad de inclusiones. citomegálicas, sífilis, toxoplasmosis, una ictericia no hemolítica familiar, una atresia biliar congénita, galactosemia o el síndrome de bilis espesa tras una enfermedad hemolítica del recién nacido. De forma excepcional, la ictericia fisiológica puede prolongarse durante varias semanas, como en los niños hipotiroideos o con estenosis pilórica. La valoración de los neonatos de bajo riesgo, nacidos a término y asintomáticos, puede realizarse mediante controles de las concentraciones séricas de bilirrubina total. Con independencia de la edad de gestación o del momento de aparición de la ictericia, los pacientes con una hiperbilirrubinemia significativa y los sintomáticos requieren una evaluación diagnóstica completa, que incluya la determinación de la bilirrubina directa e indirecta, la hemoglobina, el recuento reticulocitario, el grupo sanguíneo, la prueba de Coombs y un frotis de sangre periférica.
La hiperbilirrubinemia indirecta, la reticulocitosis y los indicios de destrucción eritrocitaria en el frotis sanguíneo sugieren hemólisis si no existe incompatibilidad de grupos sanguíneos, hay que pensar en una hemólisis de tipo no inmunitario. Si la hiperbilirrubinemia es de tipo directo, la hepatitis, anomalías congénitas de vías biliares (atresia, insuficiencia, enfermedad de Byler), los errores congénitos del metabolismo, la fibrosis quística y la sepsis constituyen posibilidades diagnósticas. Si el recuento de reticulocitos, la prueba de Coombs y la bilirrubina directa son normales, puede tratarse de una hiperbilirrubinemia indirecta fisiológica o patológica.
ICTERICIA FISIOLÓGICA (ICTERICIA NEONATAL).
En circunstancias normales, la concentración de bilirrubina indirecta en la sangre del cordón umbilical es de 1-3 mg/dl y aumenta a un ritmo inferior a 5 mg/dl/24 horas; por tanto, la ictericia empieza a ser visible al segundo o tercer día, con un máximo de 5-6 mg/dl entre el segundo y cuarto día, y luego empieza a disminuir por debajo de 2 mg/dl entre el quinto y séptimo día de vida. A esta ictericia se la denomina fisiológica, y parece que se debe al aumento de la producción de bilirrubina por la destrucción de los hematíes fetales, y a la limitación transitoria de su conjugación en el hígado neonatal inmaduro.
De forma global, el 6-7% de los niños nacidos a término presenta una concentración de bilirrubina indirecta mayor de 12,9 mg/dl, y en menos del 3% los niveles sobrepasan los 15 mg/dl. Los factores de riesgo para la hiperbilirrubinemia indirecta incluyen la edad materna, la raza (chinos, japoneses, coreanos e indios norteamericanos), la diabetes materna, la prematuridad, algunos fármacos (vitamina K3, novobiocina), la altitud, la policitemia, el sexo masculino, la trisomía 21, los hematomas cutáneos, la extravasación sanguínea (cefalohematoma), la inducción del parto con oxitocina, la lactancia materna, la pérdida de peso (deshidratación o privación calórica), la demora en la defecación y los antecedentes de ictericia fisiológica en familiares/hermanos (v. tabla 102-2). En los niños que no presentan estos factores, la concentración de bilirrubina indirecta no suele sobrepasar los 12 mg/dl, mientras que los niños que presentan múltiples factores de riesgo son más propensos a tener concentraciones de bilirrubina más altas. Una combinación de leche materna.
Las concentraciones de bilirrubina a determinadas horas en las primeras 24 a 72 horas de vida pueden ayudar a predecir los niños que corren mayor riesgo de ictericia fisiológica externa. Los niveles de bilirrubina indirecta de los recién nacidos a término descienden hasta los valores de los adultos (1 mg/dl) a los 10-14 días de vida. La hiperbilirrubinemia indirecta prolongada durante más de 2 semanas debe hacer sospechar la posibilidad de hemólisis, déficit hereditario de glucuronil transferasa, ictericia por leche materna, hipotiroidismo u obstrucción intestinal. La ictericia que se asocia con estenosis pilórica puede deberse a la privación calórica, En los prematuros, el aumento de la bilirrubina sérica suele ser igual al de los neonatos a término o algo menor, pero dura más, por lo que suele alcanzar niveles más altos. Los niveles máximos de 8-12 mg/dl no suelen alcanzarse hasta el 4.º-7.º día y es raro observar la ictericia después del 10.º día, que se corresponde con la maduración de los mecanismos del metabolismo de la bilirrubina y de excreción. El diagnóstico de ictericia fisiológica, tanto en los nacidos a término como en los prematuros, sólo se puede establecer cuando se han descartado otras causas conocidas de ictericia en función de los antecedentes, los signos clínicos y los datos de laboratorio.
Se debe buscar la causa de la ictericia cuando: 1) aparezca durante las primeras 24-36 horas de vida; 2) la bilirrubina sérica aumente a un ritmo superior a 5 mg/dl/24 horas; 3) la bilirrubina sérica supere los 12 mg/dl en los nacidos a término (sobre todo cuando no existen factores de riesgo) o los 10-14 mg/dl en los prematuros; 4) la ictericia persista después de 10-14 días, o 5) la bilirrubina directa sea superior a2 mg/dl en cualquier momento. Otros factores que sugieren una causa patológica de la ictericia son los antecedentes familiares de enfermedades hemolíticas, la palidez, la hepatomegalia, la esplenomegalia, el fracaso de la fototerapia para disminuir la bilirrubina, los vómitos, la letargia, el rechazo a la toma, la pérdida excesiva de peso, la apnea, la bradicardia, las anomalías en las constantes vitales (como hipotermia), las heces acólicas, la orina oscura con positividad para la bilirrubina y los signos de encefalopatía bilirrubínica
HIPERBILIRRUBINEMIA PATOLÓGICA.
La ictericia y la hiperbilirrubinemia subyacente se definen como patológicas cuando su momento de aparición, su duración o el patrón no se corresponden con lo observado en la ictericia fisiológica, o hay casos en los que la evolución es similar a la de esta última, pero existen otras razones que sugieren que el neonato presenta un riesgo especial de neurotoxicidad. Puede que resulte difícil determinar con exactitud la etiología de un aumento anómalo de la bilirrubina no conjugada. Muchos de estos niños presentan presentan otros factores de riesgo como raza oriental, prematuridad, lactancia materna o pérdida de peso. Se utilizan los términos de ictericia fisiológica excesiva e hiperbilirrubinemia del recién nacido en aquellos niños en los que el principal problema parece ser el déficit o la inactividad de la glucuroniltransferasa de bilirrubina (síndrome de Gilbert), en vez de una sobrecarga de bilirrubina que dificulta la excreción.
El mayor riesgo de la hiperbilirrubinemia indirecta es la aparición de alteración neurológica inducida por la bilirrubina, que se produce de forma característica con altos niveles de bilirrubina indirecta.
El desarrollo de encefalopatía bilirrubínica depende del nivel de bilirrubina indirecta, de la duración de la exposición a los niveles elevados, de la causa de la ictericia y del bienestar del neonato. La lesión neurológica incluida la encefalopatía bilirrubínica se desarrolla con niveles más bajos de bilirrubina en los prematuros y en presencia de asfixia, hemorragia intraventricular, hemólisis o fármacos que desplazan la bilirrubina de la albúmina. No se sabe con seguridad el valor sérico exacto de bilirrubina indirecta perjudicial para los recién nacidos con MBPN.
ICTERICIA ASOCIADA CON LA LACTANCIA MATERNA.
Alrededor del 2% de los niños nacidos a término alimentados al pecho presenta aumentos significativos de los niveles de bilirrubina no conjugada (ictericia por la lactancia materna) después del 7.° día de vida, y se alcanzan unas concentraciones máximas de hasta 10-30 mg/dl durante la segunda- tercera semana. Si se continúa con la lactancia materna, la bilirrubina desciende de forma gradual pero puede persistir durante 3- 10 semanas con niveles más bajos. Si se interrumpe la lactancia, la bilirrubinemia cae rápidamente y suele alcanzar los valores normales al cabo de unos días. Con la interrupción de la lactancia materna los niveles de bilirrubina no suelen volver a los altos niveles previos. La fototerapia puede resultar beneficiosa. Estos recién nacidos están por lo demás sanos, sin embargo, se ha descrito algún caso de encefalopatía bilirrubínica. Aunque es infrecuente, la encefalopatía bilirrubínica puede producirse en pacientes con ictericia por leche materna. Se desconoce la causa exacta, pero en algunos la leche contiene una glucuronidasa que podría ser la responsable de la ictericia. Se debe diferenciar este síndrome de la hiperbilirrubinemia indirecta, acentuada, de comienzo precoz de la primera semana de vida, en la que los bebés alimentados al pecho presentan niveles mayores de bilirrubina que los alimentados con biberón. La hiperbilirrubinemia (>12 mg/dl) aparece en la primera semana de vida en el 13% de los neonatos alimentados al pecho y puede deberse a una disminución de la ingestión de leche con deshidratación o reducción del aporte calórico. Si se administran suplementos de agua glucosada a los niños alimentados al pecho, aumentan los niveles de bilirrubina, en parte por la reducción de la ingestión de leche materna, que tiene una mayor densidad calórica.
Se puede disminuir la incidencia de la ictericia precoz por la lactancia materna si se aumenta la frecuencia de las tetadas (más de 10 cada 24 horas), si se alimenta al niño también por la noche y si se evitan los suplementos de dextrosa al 5% o agua y se continúa el soporte de la lactancia.
ATRESIA BILIAR CONGÉNITA.
La ictericia que persiste más de 2 semanas o se asocia con heces acólicas y orina oscura sugiere atresia biliar. Debe realizarse una evaluación diagnóstica inmediata, incluida una determinación de la bilirrubina directa, a todos estos neonatos.
ENCEFALOPATÍA BILIRRUBÍNICAhip
La encefalopatía bilirrubínica, o kernicterus, es un síndrome neurológico debido al depósito de bilirrubina no conjugada (indirecta) en los ganglios basales y en los nódulos del tronco del encéfalo. La patogenia de la encefalopatía bilirrubínica es multifactorial y supone una interacción entre los niveles de bilirrubina no conjugada, la unión a la albúmina y los niveles de bilirrubina libre, el paso a través de la barrera hematoencefálica y la susceptibilidad neuronal a la lesión. También contribuyen en la rotura de la barrera hematoencefálica por enfermedad, asfixia u otros factores y los cambios de la barrera hematoencefálica asociados a la maduración. Se desconoce la concentración sanguínea exacta a partir de la cual la bilirrubina indirecta o libre tiene efectos tóxicos para un determinado niño, pero la encefalopatía bilirrubínica no suele aparecer en los nacidos a término sanos y en ausencia de hemólisis si los niveles séricos están por debajo de 25 mg/dl. En los neonatos a término, previamente sanos y alimentados sobre todo con lactancia materna, la encefalopatía bilirrubínica se desarrolla cuando los niveles de bilirrubina sobrepasan los 30 mg/dl, aunque el intervalo es amplio (21-50 mg/dl). Suele aparecer en la primera semana de vida pero se puede retrasar hasta la segunda o tercera semana. En los neonatos con enfermedad hemolítica, el riesgo es directamente proporcional a los niveles de bilirrubina sérica.
También se desconoce el tiempo de exposición necesario para producir efectos tóxicos. Existen algunos datos que indican que la concentración de bilirrubina indirecta menor de 25 mg/dl afecta al CI de los recién nacidos a término sanos sin enfermedad hemolítica. En cualquier caso, cuanto más inmaduro es el neonato, más susceptible es a desarrollar encefalopatía bilirrubínica.
MANIFESTACIONESCLÍNICAS.
Los signos y los síntomas de la encefalopatía bilirrubínica suelen aparecer a los 2-5 días de vidaen los niños a término y a los 7 días como muy tarde en los prematuros, pero la hiperbilirrubinemia puede causar encefalopatía en cualquier momento del período neonatal. Las manifestaciones iniciales pueden ser sutiles y confundirse con las de la sepsis, la asfixia, la hipoglucemia, la hemorragia intracraneal y otras enfermedades sistémicas agudas del neonato. Suelen manifestar al principio letargo, rechazo al alimento y pérdida del reflejo de Moro. Después, el neonato puede dar una impresión de gravedady abatimiento, con disminución de los reflejos tendinosos y dificultad respiratoria.
Esto puede ir seguido de opistótonos, abombamiento de las fontanelas, contracturas faciales y de las extremidades, y llanto agudo. En estados avanzados, los neonatos presentan espasmos y convulsiones, y adoptan una postura con los brazos extendidos y rígidos, en rotación interna, y con los puños cerrados. En esta fase tardía no suele haber rigidez.
Muchos de los niños que progresan hasta presentar estos graves signos neurológicos fallecen; los supervivientes suelen estar muy afectados, pero puede parecer que se recuperan y durante 2 o 3 meses presentan pocas anomalías. Después, durante el primer año de vida, suelen reaparecer el opistótonos, la rigidez muscular, los movimientos irregulares y las convulsiones. Durante el segundo año, disminuyen el opistótonos y las convulsiones, pero los movimientos irregulares e involuntarios, la rigidez muscular o, en algunos casos, la hipotonía aumentan de forma paulatina. Hacia el tercer año de vida, se suele manifestar el síndrome neurológico completo, que consiste en coreoatetosis bilateral con espasmos musculares involuntarios, signos extrapiramidales, convulsiones, retraso mental, disartria, hipoacusia para sonidos de alta frecuencia, estrabismo y defecto en el músculo elevador de los ojos. Algunos niños presentan síntomas piramidales, hipotonía y ataxia. En los casos de afectación leve, el síndrome se caracteriza por una incoordinación neuromuscular leve o moderada, hipoacusia parcial o «disfunción cerebral mínima», que aparece de forma aislada o en combinación; estos problemas pueden pasar inadvertidos hasta que el niño va al colegio.
INCIDENCIA Y PRONÓSTICO.
Si se usan criterios anatomopatológicos, un tercio de los niños (con independencia de la edad gestacional) con enfermedad hemolítica no tratada y concentraciones de bilirrubina por encima de 25-30 mg/dl presentará encefalopatía bilirrubínica. En las autopsias, la incidencia de encefalopatía bilirrubínica en los prematuros con hiperbilirrubinemia es del 2-16% y se relaciona con los factores de riesgo. No hay datos fiables sobre la frecuencia del síndrome clínico, ya que sus manifestaciones son muy variables. Los signos neurológicos manifiestos tienen un pronóstico sombrío; más del 75% de estos niños muere, y el 80% de los supervivientes afectados presenta coreoatetosis bilateral, con espasmos musculares involuntarios. Son frecuentes el retraso mental, la hipoacusia y la tetraplejía espástica.
Prevencion
Una enfermedad del pasado, se han descrito algunos casos de efectos neurotóxicos de la bilirrubina en niños nacidos a término y próximos a término dados de alta como sanos. Algunos expertos recomiendan un cribado selectivo de hiperbilirrubinemia en las primeras 24-48 horas de vida en todos los neonatos para identificar los que tienen alto riesgo de ictericia grave y alteración neurológica inducida por bilirrubina. Para que la prevención sea eficaz, es necesaria una vigilancia continua y un enfoque sistémico y práctico para distinguir los neonatos con ictericia neonatal benigna de los que tienen ictericia con un curso menos predecible y potencialmente dañino. Los protocolos que utilizan el nomograma de bilirrubina específico por horas , la exploración física y los factores clínicos de riesgo han tenido éxito a la hora de identificar pacientes con riesgo de hiperbilirrubinemia y que son candidatos para el tratamiento individualizado. La Academia Americana de Pediatría (AAP) señala una serie de causas de encefalopatía bilirrubínica potencialmente evitables: 1) alta precoz (<48 h) sin seguimiento temprano (en las 48 h siguientes al alta); este problema es sobre todo importante en los neonatos cerca de término (35-37 semanas de gestación); 2) ineficacia en la determinación del nivel de bilirrubina en un neonato en el que se observa ictericia en las primeras 24 horas; 3) ineficacia en reconocer si existen factores de riesgo de hiperbilirrubinemia; 4) subestimación de la gravedad de la ictericia mediante la valoración clínica (visual); 5) falta de preocupación por la presencia de ictericia; 6) retraso en la determinación de los valores de bilirrubina a pesar de una ictericia intensa o retraso en el inicio de la fototerapia con niveles altos de bilirrubina, y 7) falta de respuesta o la letargia. El subcomité de la AAP sobre hiperbilirrubinemia elaboró unas directrices para el tratamiento basado en la evidencia de neonatos de al menos 35 semanas de vida . Además, recomiendan determinar antes del alta los factores de riesgo para cada niño a partir de protocolos establecidos . Se recomienda también lo siguiente: 1) en todo neonato con ictericia objetivable en las primeras 24 horas, hay que determinar el valor de bilirrubina y si está elevado, se debe evaluar al niño por un posible trastorno hemolítico y 2) en los neonatos que fueron dados de alta antes de las 48 horas posparto se debe llevar a cabo un seguimiento a los 2 o 3 días del alta. El seguimiento temprano es sobre todo importante en los neonatos de menos de 38 semanas de gestación. El momento de realizar el seguimiento depende de la edad al alta y de la presencia de factores de riesgo. En algunos casos, el seguimiento es necesario a las 24 horas. Es fundamental el seguimiento después del alta para detectar precozmente los problemas relacionados con la hiperbilirrubinemia y la progresión de la enfermedad. En una fase temprana debe hablarse con los padres acerca de los posibles problemas con el color de la piel del niño y las actividades conductuales y debería incluirse educación sobre posibles riesgos y neurotoxicidad. Durante el período neonatal es fundamental promover la lactancia, la educación, el apoyo y los servicios de seguimiento. Se debe aconsejar a las madres que den de mamar a los niños cada 2-3 horas y evitar complementar con agua o agua glucosada para garantizar una correcta hidratación y aporte calórico.
TRATAMIENTO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA.
Con independencia de la etiología, el tratamiento debe evitar la neurotoxicidad relacionada con la bilirrubina indirecta. Se recomienda el uso de la fototerapia o, si ésta fracasara, de la exanguinotransfusión, para mantener la bilirrubina total máxima por debajo de los niveles patológicos. Se debe sopesar el riesgo de lesión del SNC con el riesgo del tratamiento. No existe un acuerdo unánime sobre el nivel exacto de bilirrubina para iniciar la fototerapia. Como los efectos de la fototerapia tardan 6-12 horas en aparecer, se debe iniciar su aplicación antes de que los niveles alcancen el valor que recomienda el uso de la exanguinotransfusión.
Cuando se identifica, debe tratarse la causa de los niveles altos de bilirrubina y los factores fisiológicos que contribuyen a la susceptibilidad neuronal (antibióticos en caso de septicemia y corrección de la acidosis)
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