En general, los pacientes con inmunodeficiencias por defectos en la función de los linfocitos T tienen infecciones u otros problemas clínicos más graves que los de pacientes con déficit de anticuerpos. Se han identificado los productos génicos defectuosos de algunas enfermedades primarias de linfocitos. Estos sujetos raramente sobreviven a la lactancia o la infancia. El trasplante de tejido tímico o de célula troncal hematopoyética de un hermano con un complejo principal de histocompatibilidad (MHC) compatible o de un familiar haploidéntico (semi-emparejado) son los tratamientos de elección para los pacientes con defectos primarios de los linfocitos T.
Tipos de inmunodeficiencias que debes conocer
Hipoplasia tímica (síndrome de digeorge)
La hipoplasia tímica se debe a una dismorfogenia en la 3.ª y 4.ª bolsas faríngeas durante la primera fase de la embriogenia que provoca una hipoplasia o aplasia del timo y de las glándulas paratiroides. También se afectan con frecuencia otras estructuras que se forman en la misma edad, lo que da lugar a anomalías de los vasos grandes (arco aórtico derecho), atresia esofágica, úvula bífida, cardiopatías congénitas (defectos no truncales, auriculares y del tabique interventricular), surco subnasal corto en el labio superior, hipertelorismo, inclinación antimongoloide de los ojos, hipoplasia mandibular y pabellones auriculares de implantación baja y a veces con hendiduras.
La hipoplasia variable del timo y de las glándulas paratiroides define el síndrome de DiGeorge parcial, que es más frecuente que la aplasia total; la aplasia está presente en <1% de los pacientes con el síndrome de digeorge, y define el síndrome de DiGeorge completo. Algo menos de la mitad de los pacientes con síndrome de DiGeorge completo son hemicigóticos en el cromosoma 22q11. Alrededor de una tercera parte de los lactantes con un síndrome de DiGeorge completo tiene la asociación charge (coloboma, defectos cardíacos [del inglés, heart], atresia de coanas, retraso del crecimiento o del desarrollo, hipoplasia genital y anomalías óticas [del inglés, ear] incluida la sordera).
Alrededor del 15% de los lactantes no tiene factores de riesgo identificados. Las concentraciones de inmunoglobulinas séricas suelen ser normales,pero la iga puede estar reducida y la ige elevada. Otros datos de laboratorio variarán en función del grado de disfunción tímica.
Los recuentos absolutos de linfocitos suelen ser sólo moderadamente bajos para la edad. Los recuentos de linfocitos t cd3 están reducidos de forma variable, en correspondencia con el grado de hipoplasia tímica, lo que da lugar a un aumento del porcentaje de linfocitos b. las respuestas de los linfocitos a la estimulación con mitógeno son nulas, reducidas o normales, dependiendo del grado de deficiencia tímica. el tejido tímico, cuando se encuentra, contiene corpúsculos de hassall, una densidad normal de timocitos y una distinción corticomedular. suele haber folículos linfáticos, pero las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos y las regiones dependientes del timo del bazo muestran grados variables de desaparición.
Manifestaciones clínicas.
Los niños con hipoplasia parcial pueden tener pocos problemas con las infecciones y crecen normalmente. Los pacientes con síndrome de DiGeorge completo se parecen a los que padecen inmunodeficiencias combinada grave (idcg) en su susceptibilidad a las infecciones por microorganismos patógenos oportunistas o poco agresivos, incluidos hongos, virus y pneumocystis carinii (jiroveci), y a la enfermedad de injerto contra anfitrión (eica) cuando reciben transfusiones sanguíneas no irradiadas. Los pacientes con un síndrome de DiGeorge completo pueden presentar un fenotipo atípico en el que aparezcan poblaciones oligoclonales de linfocitos T en la sangre asociados a un exantema y una linfadenopatía. Estos pacientes atípicos tienen un fenotipo parecido al de los pacientes con el síndrome de omenn o el injerto de linfocitos maternos.
Es muy importante confirmar el diagnóstico del síndrome de DiGeorge completo en el momento oportuno porque esta enfermedad es mortal sin tratamiento. Debe obtenerse un recuento de linfocitos T en todos los lactantes nacidos con hipoparatiroidismo primario, síndrome charge, tronco arterioso y cayado aórtico interrumpido del tipo b. Si un paciente muestra signos compatibles con un síndrome de DiGeorge y también tiene un exantema y una linfadenopatía, debe enviarse a un inmunólogo para una evaluación.
Tratamiento
La inmunodeficiencias del síndrome de DiGeorge completo es corregible, principalmente mediante trasplantes de tejido tímico cultivado de sujeto no emparentado y trasplante de médula ósea no fraccionada o de sangre periférica de hermano con un hla idéntico
Expresión defectuosa del complejo receptor del linfocito t-cd3 (ti-cd3)
El primer tipo de este trastorno de inmunodeficiencias se encontró en dos hermanos de una familia española. El probando presentaba infecciones graves y falleció a los 31 meses de edad por anemia hemolítica autoinmunitaria y neumonía vírica. Sus linfocitos respondían mal a los mitógenos y al anti-cd3 en el laboratorio, y no podían estimularse para desarrollar linfocitos Tcitotóxicos. Sus respuestas de anticuerpos frente a antígenos proteínicos.
El segundo tipo de este trastorno se diagnosticó en un niño francés de 4 años que tuvo neumonías y otitis medias recidivantes por haemophilus influenzae al principio de la vida, pero que ahora está sano.
Presentaba un defecto parcial en la expresión de ti-cd3 y, por ello, el porcentaje de linfocitos cd3 era aproximadamente la mitad de lo normal, aunque el nivel de expresión está muy reducido. Se demostró que el defecto se debía a dos mutaciones independientes del gen de cd3å, lo que provocó una síntesis defectuosa de la cadena cd3å. hubo una mutación de lugar de corte en un alelo que no anuló completamente la religación normal del intrón 7, por lo que se produjo una expresión parcial de cd3 en los linfocitos T. Sus linfocitos T no proliferaron normalmente en respuesta a anti-cd3 ni anti-cd2, pero sí a la estimulación con anti-cd28 o antígenos, como el toxoide tetánico. de ese modo, esta mutación no dio lugar a ningún fallo en el desarrollo de los linfocitos t, mientras que las mutaciones en las porciones del gen que codifica el componente extracelular de cd3å provoca un déficit profundo de linfocitos T cd maduros circulantes
Producción defectuosa de citocinas
La il-12, que producen las células presentadoras de antígeno activadas por el antígeno, favorece el desarrollo de las respuestas th1 y es un inductor potente de la producción de interferón ã por los linfocitos t y citolíticos espontáneos (nk). un niño con infecciones por el bacilo de calmette-guérin (bcg) y salmonella enteritidis tenía una gran eliminación homocigótica dentro de la subunidad p40 de la il-12, lo que impedía la expresión de la citocina il-12 p70 funcional por las células dendríticas activadas y los fagocitos. debido a ello, el niño presentaba una alteración acentuada en la producción de ifn-ã. la il-12 puede ser esencial para la inmunidad protectora frente a bacterias intracelulares como mycobacterium y salmonella
Defectos en la activación del linfocito T
Los defectos en la activación de linfocito T dado por la inmunodeficiencias, se caracterizan por la presencia de números elevados o normales de linfocitos T en la sangre que parecen tener un fenotipo normal, pero que no proliferan ni producen citosinas en respuesta a la estimulación con mitógenos, antígenos u otras señales derivadas del receptor para el antígeno de linfocito T (tcr); esto se debe a una transducción de señal defectuosa desde el tcr hasta las vías metabólicas intracelulares. Estos pacientes tienen problemas similares a los de los sujetos que presentan deficiencias en los linfocitos T, y algunas personas con defectos de activación graves del linfocito T pueden presentar un cuadro similar a los pacientes con idcg.
Qué codifica la proteína 70 asociada a zeta (zap-70)
Los pacientes con este defecto en la activación de linfocito T debutan durante la infancia con infecciones graves, recidivantes y, a menudo, mortales dado por las inmunodeficiencias. La mayoría de los casos se han descrito en menonitas. Estos pacientes tienen números elevados o normales de linfocitos b en la sangre y concentraciones bajas o altas de inmunoglobulinas en el suero. sus linfocitos sanguíneos suelen expresar los antígenos de superficie del linfocito t cd3 y cd4, pero casi no hay linfocitos cd8. estas células no responden a los mitógenos ni a células alógenas in vitro ni generan linfocitos t citotóxicos. la actividad nk es normal. el timo de un paciente mostró una arquitectura sin alteraciones con un número normal de timocitos con doble positividad cd4:cd8, pero ausencia de timocitos con una sola positividad cd8.
Este trastorno se debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína 70 asociada a zeta (zap-70), una tirosina cinasa de la familia no-src importante para la traducción de señales en el linfocito t que se localiza en el cromosoma 2q12 (v. fig. 124-1). El número normal de linfocitos T con doble positividad cd4:cd8 se debe a que los timocitos pueden utilizar otro miembro de la misma familia de la tirosina cinasa, syk, para facilitar la selección positiva. syk está presente a concentraciones cuatro veces mayor en los timocitos que en los linfocitos T periféricos, lo que posiblemente justifica la ausencia de respuestas normales de los linfocitos T cd4 sanguíneos.
Otro trastorno de inmunodeficiencias que puede dar lugar a un déficit de cd8 es una mutación del gen que codifica cd8á. Hay un déficit de linfocitos T citotóxicos en ese trastorno, pero el defecto inmunitario funcional es leve comparado con el del déficit de zap-70.
Deficiencia de p56 lck
Se observó que un varón de 2 meses de edad que padecía infecciones bacterianas, víricas y micóticas presentaba linfopenia e hipogammaglobulinemia. tenía linfocitos b y nk, pero había un número bajo de linfocitos t cd4. las respuestas a los mitógenos eran variables. los linfocitos t no expresaban el marcador de activación cd69 cuando se estimulaban a través del receptor de linfocito t, pero sí cuando lo hacían con acetato miristato forbol y un ionóforo de calcio, lo que sugiere un defecto proximal en la traslación de señales. los estudios moleculares revelaron un transcripto con un empalme alternativo para p56 lck que carecía del dominio cinasa.
Poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis y displasia ectodérmica (apeced)
Los pacientes con este síndrome de inmunodeficiencias presentan una candidiasis mucocutánea crónica y una poliendocrinopatía autoinmunitaria, lo que produce habitualmente hipoparatiroidismo y enfermedad de addison. características adicionales son el hipogonadismo, la hepatitis crónica activa, la alopecia, el vitíligo, la anemia perniciosa y el síndrome de sjögren. el apeced, o síndrome por poliendocrinopatía autoinmunitaria del tipo i (aps1), se debe a una mutación en el gen regulador autoinmunitario (aire). el producto génico, aire, se expresa en cantidades altas en células estromales purificadas de médula tímica humana y se cree que regula la expresión en la superficie celular de proteínas específicas del tejido tejido, como insulina y tiroglobulina. la expresión de estas proteínas propias permite la selección negativa de los linfocitos T autorreactivos durante su desarrollo. el que no se produzca esta selección negativa provoca la destrucción autoinmunitaria específica del órgano. el significado global de aire en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia del linfocito t frente a lo propio no se conoce bien. la mayoría de los niños afectados se identifica por la presencia de una candidiasis mucocutánea y la aparición posterior de signos insidiosos de enfermedad de Addison.
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