El tratamiento de la tuberculosis resulta con frecuencia un reto clínico. Los pacientes requieren tratamiento con múltiples agentes. Los patógenos causales muestran comúnmente patrones complejos de resistencia a los medicamentos y, los pacientes a menudo presentan enfermedades subyacentes que afectan a la elección del fármaco y a su monitorización.
Algunos de los fármacos no han sido bien estudiados en los niños y las recomendaciones actuales se extrapolan de la experiencia con adultos. Como regla general, no se recomienda el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis y de micobacterias no tuberculosas con un solo fármaco por la alta probabilidad de desarrollo de resistencia antimicrobiana.
Con frecuencia, las pruebas de sensibilidad de los aislados micobacterianos pueden ayudar en la toma de decisiones terapéuticas.
Agentes empleados en la tuberculosis
Agentes empelados con mayor frecuencia
Isoniacida.
La isoniacida (INH) es una forma hidracídica del ácido isonicotínico y es bactericida frente a M. tuberculosis de crecimiento rápido, y el principal tratamiento de la tuberculosis muy efectivo. La principal diana de la INH implica, por medio de mecanismos poco conocidos, al gen INH A, que codifica la enoíl ACP (proteína transportadora de acilos) reductasa necesaria para el último paso de la vía biosintética del ácido micólico en la producción de la pared celular. La resistencia a la INH se produce después de mutaciones en el gen INH A o en otros genes que codifiquen enzimas que activan la INH tal como kat G.
La INH está indicada para el tratamiento de M. tuberculosis, Mycobacterium kansasii y Mycobacterium bovis. La dosis pediátrica es de 10-15 mg/kg/día por vía oral en una única dosis no superior a 300 mg/día. La dosis del aduto es de 5 mg/kg/día por vía oral en una única dosis no superior a 300 mg/día. Otra dosificación pediátrica alternativa es 20- 30 mg/kg por vía oral en una dosis única no superior a 900 mg/dosis administrada dos veces por semana bajo observancia directa del tratamiento, en la que se observa a los pacientes durante la ingesta de cada dosis de medicación antituberculosa, para maximizar la probabilidad de que se haya completado el tratamiento
Los principales efectos adversos incluyen hepatotoxicidad en el 1% de los niños y ~3% de los adultos, que aumenta con la edad, y neuropatía periférica relacionada con la dosis. La piridoxina puede mejorar la neuropatía periférica y está indicada para los lactantes con lactancia materna y sus madres, niños y jóvenes con alimentación deficiente en leche o carne, adolescentes embarazadas y niños infectados con el VIH sintomáticos. Efectos adversos de menor importancia incluyen exantema, empeoramiento del acné, dolor epigástrico con náuseas/vómitos ocasionales, disminución de la concentración de la vitamina D y mareos. La formulación líquida de INH está mezclada con sorbitol, que con frecuencia causa diarrea y molestias gástricas
Rifamicinas.
Las rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina) son una clase de antibióticos macrólidos dentro del tratamiento de la tuberculosis desarrollados a partir de Streptomyces mediterranei. La rifampicina es un derivado sintético de la rifamicina B y la rifabutina es un derivado de la rifamicina S. La rifapentina es un derivado ciclopentilo. Las rifamicinas inhiben la ARN polimerasa dependiente del ADN de la micobacteria, lo que produce disminución de la síntesis de ARN.
Son generalmente bactericidas a las dosis terapéuticas, pero pueden ser bacteriostáticas a dosis más bajas. La resistencia se produce por una mutación en el gen (RpoB) de la ARN polimerasa dependiente del ADN que con frecuencia se induce por un tratamiento previo incompleto. Se ha demostrado resistencia cruzada entre la rifampicina y la rifabutina. La rifampicina es activa frente a M. tuberculosis, Mycobacterium leprae, M. kansasii y Mycobacterium avium complex. La rifampicina es un fármaco integrante del tratamiento de combinación estándar de la enfermedad activa por M. tuberculosis y puede utilizarse como alternativa a la INH en el tratamiento de la infección tuberculosa latente en niños que no toleran la INH. La rifabutina tiene un espectro similar con mayor actividad frente al complejo M. avium. La rifapentina se encuentra en fase de ensayo clínico en pacientes pediátricos y parece tener una actividad similar a la de la rifampicina.
Este tipo de tratamiento de la tuberculosis puede asociarse con efectos adversos tales como elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, molestias gastrointestinales con dolor cólico, náuseas, vómitos y anorexia, cefalea, mareos y fiebre mediada inmunológicamente y síntomas gripales. También pueden producirse trombocitopenia y anemia hemolítica.
La rifabutina tiene un espectro de toxicidades similares, a excepción de una mayor incidencia de exantema (4%) y neutropenia (2%). La rifapentina tiene menos reacciones adversas pero tiene una asociación con la hiperuricemia y citopenias, en especial linfopenia y neutropenia. Todas las rifamicinas pueden colorear la orina y otras secreciones (lagrimas, saliva, heces, esputo) de color naranja, que puede teñir las lentes de contacto. Se debe advertir a los pacientes y sus familias sobre esta común pero, por otra parte, inocua reacción adversa.
Las recomendaciones previas sobre el uso de la piracinamida en combinación con rifampicina durante un ciclo corto de tratamiento de la tuberculosis latente se han asociado con disfunción hepática grave y muerte. Esta combinación no ha sido nunca bien estudiada o recomendada a los pacientes pediátricos y no debe utilizarse. No está indicada la monitorización de laboratorio rutinaria de las rifamicinas a menos que el paciente esté sintomático. En los pacientes con signos de toxicidad, están indicados el hemograma completo y las pruebas de función renal y hepática.
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Piracinamida.
La piracinamida otro tratamiento de la tuberculosis (PZA) es una piracida sintética análoga de la nicotinamida que es bactericida frente a microorganismos M. tuberculosis intracelulares en ambientes ácidos, tal como el interior de los macrófagos o las lesiones inflamatorias. Una enzima bacteriana específica (piracinamidasa) convierte la PZA en ácido piracinoico, que lleva a niveles de pH bajos no tolerados por M. tuberculosis. Se conoce poco acerca de la resistencia pero puede producirse por alteraciones en la piracinamidasa bacteriana. La PZA está indicada en la fase inicial del tratamiento de la enfermedad tuberculosa activa en combinación con otros agentes antimicobacterianos. La dosis pediátrica es de 15-30 mg/kg/día por vía oral en una única dosis no superior a 2.000 mg/día. La dosificación dos veces por semanacon observación directa del tratamiento se realiza con sólo 50 mg/kg/día por vía oral en una única dosis no superior a 4.000 mg/día. Está disponible en comprimidos de 500 mg a partir de los cuales se puede preparar una suspensión de 100 mg/ml.
Los efectos adversos incluyen trastornos gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos y pérdida de apetito) en ~4% de los niños, hepatotoxicidad dependiente de la dosis y elevación de las concentraciones séricas de ácido úrico que pueden precipitar la gota en los adultos susceptibles. Aproximadamente el 10% de los pacientes pediátricos tiene concentraciones elevadas de ácido úrico, pero sin secuelas clínicas asociadas. Entre las reacciones leves se incluyen artralgias, cansancio y, rara vez, fiebre.
Las recomendaciones previas para el empleo de piracinamida en combinación con rifampicina durante el tratamiento en ciclos cortos de la tuberculosis latente se han asociado con disfunción hepática grave y muerte. Esta combinación no ha sido nunca bien estudiada o recomendada en los pacientes pediátricos y no debe emplearse. La piracinamida no requiere monitorización de rutina por el laboratorio, pero son recomendables visitas mensuales para reforzar la importancia del tratamiento.
Etambutol.
El etambutol es una forma sintética del etilenedi-iminodi- 1-butanol dihidrocloruro que inhibe la síntesis del ARN necesaria para la formación de la pared celular. El etambutol es bacteriostático a dosis estándar, pero a dosis >25 mg/kg tiene actividad bactericida. Se desconoce el mecanismo de resistencia, pero ésta se desarrolla de forma rápida cuando se emplea como agente único frente a M. tuberculosis. El etambutol está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por M. tuberculosis, M. kansasii, M. bovis y el complejo M. avium. El etambutol debe utilizarse únicamente en régimen de tratamiento combinado para M. tuberculosis
Agentes empleados con menos frecuencia
Aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos empleados para el tratamiento de la tuberculosis incluyen estreptomicina, amikacina, kanamicina y capreomicina. La estreptomicina, aislada de Streptomyces griseus, fue el 1.er fármaco utilizado para tratar M. tuberculosis.
Los aminoglucósidos están indicados en el tratamiento de M. tuberculosis y el complejo M. avium. Se consideran todos fármacos de 2.ª línea para el tratamiento de M. tuberculosis y sólo se deben utilizar cuando se conocen los patrones de resistencia. La vía de administración es por inyección intramuscular, ya que los aminoglucósidos tienen una mala absorción oral.
Cicloserina.
La cicloserina, derivada de Streptomyces orchidaceous o Streptomyces garyphalus, es un análogo sintético del aminoácido D-alanina que interfiere con la síntesis de la pared de la célula bacteriana por inhibición competitiva de los componentes de la D-alanina en su incorporación dentro de la pared de la célula. Es bacteriostática y no se conoce el mecanismo de resistencia.
La cicloserina se emplea para tratar M. tuberculosis y M. bovis. La dosis es 10-20 mg/kg/día por v.o. dividida en 2 dosis, sin superar 1 g/día. Se encuentra disponible en cápsulas de 250 mg.
Etionamida.
La etionamida, estructuralmente relacionada con la isoniacida, es un derivado etílico de la tioisonicotinamida que inhibe la síntesis de péptidos por un mecanismo poco claro que se supone implica desestructuraciones en la NAD y NADP deshidrogenasas. La etionamida es bacteriostática en la mayoría de las concentraciones terapéuticas. Si se emplea como único agente terapéutico desarrolla resistencia rápidamente, aunque el mecanismo es desconocido. La etionamida se utiliza como alternativa a la estreptomicina o al etambutol en el tratamiento de M. tuberculosis y tiene alguna actividad frente a M. kansasii y al complejo M. avium. Un metabolito, el sulfóxido de etionamida, es bactericida frente a M. leprae. Se ha demostrado que la etionamida tiene una buena penetración en el sistema nervioso central (SNC) y se ha empleado como 4.º fármaco en combinación con rifampicina, isoniacida y piracinamida.
Fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas forman parte del tratamiento de la tuberculosis son derivados fluorados de los antibióticos de la clase quinolona. El ciprofloxacino es una fluoroquinolona de 1.ª generación y el levofloxacino es el L-isómero más activo del ofloxacino. El moxifloxacino y el gatifloxacino son los agentes más nuevos con un uso cada vez mayor en la enfermedad micobacteriana pediátrica.
Linezolid.
El linezolid, aprobado para su uso por la FDA en 2000, es un derivado sintético de la oxazolidinona. En la actualidad, no está aprobado el uso del linezolid frente a la infección micobacteriana en pediatría o pacientes adultos, pero presenta actividad frente algunos de estos microorganismos. Los estudios sobre la eficacia teórica del tratamiento de la tuberculosis y otras enfermedades tuberculosas están en proceso.
Ácido para-amino salicílico.
El ácido para-amino salicílico (PAS) es un análogo estructural del ácido para-aminobenzoico (PABA). Es bacteriostático y actúa inhibiendo competitivamente la síntesis del ácido fólico en una acción similar a la de las sulfamidas. Los mecanismos de resistencia son poco conocidos.
El PAS actúa frente a M. tuberculosis. La dosis es de 150 mg/kg/día por vía oral dividida en 2-3 dosis. El PAS se dispensa en sobres de 4 g, y los gránulos deben mezclarse con líquidos.
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