El síndrome de Cushing se debe a niveles plasmáticos anormalmente elevados de cortisol u otros glucocorticoides. Puede ser iatrogénico o el resultado de la secreción endógena de cortisol, bien debida a un tumor suprarrenal o a la hipersecreción de corticotropina (hormona adrenocorticotropa [ACTH]) por la hipófisis (enfermedad de Cushing) o por un tumor. La causa más frecuente de síndrome de Cushing es la administración prolongada de hormonas glucocorticoideas, sobre todo las dosis altas empleadas para tratar los trastornos linfoproliferativos. Esto pocas veces representa un desafío diagnóstico, pero el tratamiento de la hiperglucemia, la hipertensión, la ganancia de peso, el retraso de crecimiento longitudinal y la osteoporosis suelen complicar el tratamiento con corticoides.
A que se debe
En los lactantes, la causa más frecuente de síndrome de Cushing endógeno es un tumor corticosuprarrenal funcionante, generalmente un carcinoma maligno, pero en ocasiones puede ser un adenoma benigno Los pacientes con estos tumores suelen mostrar un hipercortisolismo mezclado con signos de hipersecreción de otros esteroides como los andrógenos, los estrógenos y la aldosterona.
Aunque es extremadamente infrecuente en lactantes, la etiología más habitual del síndrome de Cushing endógeno en niños mayores de 7 años es la enfermedad de Cushing, en la que un adenoma hipofisario que secreta ACTH en cantidades excesivas produce hiperplasia suprarrenal bilateral.
Estos adenomas con frecuencia son demasiado pequeños para ser detectados por técnicas de imagen y se denominanmicroadenomas. Constan sobre todo de células cromófobas y con frecuencia tienen inmunotinción positiva para ACTH y su precursor, la proopiomelanocortina (POMC).
El síndrome de Cushing dependiente de ACTH puede también deberse a una producción ectópica de ACTH, aunque es infrecuente en los niños. La secreción ectópica de ACTH en niños se ha asociado a carcinoma de las células de los islotes pancreáticos, neuroblastoma o ganglioneuroblastoma, hemangiopericitoma, tumor de Wilms y carcinoide tímico. La hipertensión es más frecuente en el síndrome de ACTH ectópica que en las otras formas de síndrome de Cushing, porque los niveles muy elevados de cortisol.
Manifestaciones clínicas
Los signos del síndrome de Cushing se han reconocido en los lactantes menores de 1 año de edad. El trastorno parece ser más grave y los síntomas clínicos más notables en los lactantes que cuando el inicio se produce en los niños mayores. La cara es redondeada, con mejillas prominentes y un aspecto pletórico (cara de luna llena). La obesidad generalizada es frecuente en los niños pequeños.
En los niños con tumores suprarrenales, se producen signos de masculinización anómala con frecuencia; de acuerdo con esto, puede haber hirsutismo en la cara y el tronco, vello púbico, acné, voz grave y aumento del tamaño del clítoris en las niñas.
El crecimiento está alterado, con disminución de la talla por debajo del percentil 3, excepto cuando la virilización significativa produce un crecimiento normal o incluso acelerado. La hipertensión es frecuente y puede producir en ocasiones insuficiencia cardíaca. Un aumento de la susceptibilidad a las infecciones también puede conducir a una sepsis mortal.
En los niños mayores, además de la obesidad, con frecuencia la talla baja es una de las primeras características. El establecimiento gradual de obesidad y desaceleración o detención del crecimiento pueden ser las únicas manifestaciones precoces. Los niños mayores tienen con frecuencia una obesidad más grave en la cara y el tronco en comparación con las extremidades.
Son frecuentes las estrías de coloración púrpura en las caderas, el abdomen y los muslos. El desarrollo puberal puede retrasarse,o puede haber amenorrea en las niñas tras la menarquia. La debilidad, la cefalea y la labilidad emocional pueden ser significativas. La hipertensión y la hiperglucemia son habituales; esta última puede progresar a diabetes franca. La osteoporosis es frecuente, y puede causar fracturas patológicas.
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Otras manifestaciones
La enfermedad corticosuprarrenal primaria nodular pigmentada (ECPNP) es una forma distinta de síndrome de Cushing independiente de ACTH, que generalmente se presenta antes de los 20 años de edad. También puede ocurrir como un fenómeno aislado o, lo que es más frecuente, como un trastorno familiar con otras manifestaciones.
Este trastorno suprarrenal se produce como un componente del complejo Carney, un trastorno autosómico dominante que también comprende lentigos y nevos azules centrofaciales, mixomas cardíacos y cutáneos, tumores hipofisarios, tiroideos y testiculares y schwannomas melanocíticos pigmentados. El complejo Carney se hereda de forma autosómica dominante, aunque se pueden producir casos esporádicos.
Las lesiones corticosuprarrenales como la hiperplasia difusa, la hiperplasia nodular, el adenoma o, en menos ocasiones, el carcinoma, pueden producirse como parte de la neoplasia endocrina múltiple de tipo I, un trastorno autosómico dominante
Como se que tengo esta enfermedad
Los niveles de cortisol plasmático están normalmente elevados a las 8 de la mañana y disminuyen a menos del 50% a medianoche excepto en los lactantes y los niños pequeños en los que no siempre se ha establecido un ritmo diurno. En los pacientes con síndrome de Cushing este ritmo circadiano se pierde, y los niveles de cortisol a medianoche y a las 8 de la mañana son generalmente comparables.
La obtención de muestras sanguíneas diurnas presenta dificultades logísticas como parte de una evaluación ambulatoria, pero el cortisol puede determinarse en muestras de saliva, que pueden obtenerse en el domicilio en los momentos adecuados del día. Los niveles nocturnos de cortisol en saliva elevados suscitan la sospecha de síndrome de Cushing.
La excreción urinaria de cortisol libre está aumentada. Esto se mide mejor en una muestra de orina de 24 horas y se expresa como una relación de microgramos de cortisol excretado por gramo de creatinina. Esta proporción es independiente del tamaño corporal y de la recogida completa de la orina.
La tomografía computarizada detecta casi todos los tumores suprarrenales mayores de 1,5 cm de diámetro. La RM puede detectar los adenomas hipofisarios secretores de ACTH, pero muchos son demasiado pequeños para ser vistos; la administración de contraste de gadolinio aumenta la sensibilidad de detección.
Cuando no se visualiza un adenoma hipofisario, pueden requerirse muestras de sangre de los senos petrosos inferiores de forma bilateral para determinar las concentraciones de ACTH antes y después de administrar CRH para localizar el tumor.
El síndrome de Cushing se sospecha con frecuencia en los niños con obesidad, sobre todo cuando existen estrías e hipertensión. Los niños con obesidad simple suelen ser altos, mientras que aquellos con síndrome de Cushing son bajos o tienen una velocidad de crecimiento escasa.
Aunque la excreción urinaria de cortisol está con frecuencia elevada en la obesidad simple, los niveles nocturnos en saliva son normales y la secreción de cortisol se suprime con la administración oral de dosis bajas de dexametasona.
En los pacientes con resistencia glucocorticoidea generalizada existen niveles elevados de cortisol y de ACTH sin signos clínicos de síndrome de Cushing. Los pacientes afectados pueden estar asintomáticos o presentar hipertensión, hipopotasemia y seudopubertad precoz; estas manifestaciones están causadas por un aumento de la secreción de los mineralcorticoides y de los andrógenos suprarrenales en respuesta a los niveles elevados de ACTH. Se han identificado mutaciones en el receptor de glucocorticoides.
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Tratamiento
La microcirugía hipofisaria transesfenoidal es el tratamiento de elección de la enfermedad de Cushing hipofisaria en los niños. La tasa global de éxito con un seguimiento de menos de 10 años es del 60-80%. Las concentraciones bajas de cortisol plasmático o urinario parecen ser un factor predictivo de remisión a largo plazo en la mayoría de los casos. Cuando se produce una recidiva se realiza una reintervención o se administra radioterapia hipofisaria.
Si un adenoma hipofisario no responde al tratamiento, o si la ACTH se secreta por un tumor metastásico ectópico, puede que se tengan que extirpar las glándulas suprarrenales. Esto con frecuencia puede lograrse mediante laparoscopia. La suprarrenalectomía puede producir un aumento de la secreción de ACTH por un adenoma hipofisario no extirpado, indicado sólo por una hiperpigmentación marcada; esto se denomina síndrome de Nelson.
Suele ser imposible diferenciar los tumores benignos de los malignos sólo mediante el aspecto histológico. Los pacientes que se someten a suprarrenalectomía requieren un tratamiento de sustitución pre y posquirúrgico con un corticoide.
Los tumores que producen corticoides generalmente producen atrofia del tejido suprarrenal normal, y se requiere sustitución con cortisol (10 mg/m2/24 h en 3 dosis divididas después del período postoperatorio inmediato) hasta que se recupera el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Las complicaciones posquirúrgicas comprenden la sepsis, la pancreatitis, la trombosis, mala cicatrización de la herida y shock brusco, sobre todo en los lactantes con síndrome de Cushing.
Se produce un crecimiento compensatorio, una progresión puberal y un aumento en la densidad ósea de forma sustancial, pero la densidad ósea permanece alterada y la talla adulta con frecuencia resulta afectada, una de las características principales de este síndrome
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