Las aberraciones cromosómicas pueden provocar una ambigüedad de los genitales externos o hermafroditismo . Los distintos trastornos de diferenciación sexual aberrante pueden sobre imponerse al genotipo XX o XY. El nuevo término adecuado para referirse a lo que antes se denominaba estados intersexuales es el de trastornos del desarrollo sexual (TDS). Este término define una afección «en la que el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípico». Es preferible utilizar la denominación «genitales atípicos» en lugar de «genitales ambiguos». Algunos de los genes implicados en los trastornos del desarrollo sexual.
Clasificación etiológica de los estados del desarrollo sexual
En esta entidad de hermafroditismo , el genotipo es XX y las gónadas son ovarios, pero los genitales externos están virilizados. Debido a que no hay AMH (las gónadas son ovarios y no testículos), se desarrollan útero, trompas y ovarios. Las variedades y causas de este trastorno son relativamente pocas. La mayoría de los casos son consecuencia de la exposición del feto femenino a un exceso de andrógenos exógenos o endógenos durante la vida intrauterina. Los cambios consisten principalmente en virilización de los genitales externos (hipertrofia del clítoris y fusión labioescrotal).
Hiperplasia suprarrenal congénita
Ésta es la causa más frecuente de ambigüedad genital y de TDS 46,XX o hermafroditismo . Las mujeres con déficit de 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa son las que mayor virilización presentan, aunque también se produce una mínima virilización Las pacientes con pérdida de sal tienden a mostrar mayores grados de virilización que las que no presentan estas pérdidas. La masculinización puede ser tan intensa que exista una uretra peneana completa, y el trastorno puede simular un varón con criptorquidia.
Tumores maternos virilizantes
En pocas ocasiones, el feto femenino se viriliza durante la vida fetal por un tumor materno productor de andrógenos. En algunos casos, la lesión resultó un adenoma suprarrenal benigno, pero todos los demás fueron tumores ováricos, especialmente androblastomas, luteomas y tumores de Krukenberg. La virilización materna puede manifestarse por hipertrofia del clítoris, acné, agravamiento de la voz, disminución de lalactancia, hirsutismo y niveles elevados de andrógenos. En la lactante, se produce un aumento de tamaño del clítoris en varios grados, con frecuencia acompañado de fusión labial. Deben determinarse los niveles plasmáticos de testosterona, sulfato de deshidroepiandrosterona y androstendiona en las madres de los niños con TDS 46,XX de causa no explicada.
TDS 46,xy
En esta entidad el genotipo es xy, pero los genitales externos están virilizados de forma incompleta, son ambiguos o completamente femeninos. Cuando se pueden encontrar gónadas, éstas son siempre testículos cuyo desarrollo puede variar desde lo rudimentario a lo normal. Debido a que el proceso de virilización normal del feto es tan complejo, no es sorprendente que existan tantas variedades de individuos 46,xy con virilización incompleta.
Defectos de la diferenciación testicular
El primer paso en la diferenciación masculina es la conversión de la gónada indiferenciada en un testículo. en el feto xy, si existe una deleción del brazo corto del cromosoma Y o del gen SRY, no se produce diferenciación masculina, sino que el fenotipo es femenino; los conductos müllerianos están bien desarrollados debido a la ausencia de AMH, pero las gónadas son cintillas indiferenciadas. Por el contrario, se han encontrado incluso deleciones extremas del brazo largo del cromosoma Y (Yq-) en varones normalmente desarrollados, la mayoría de los cuales son azoospérmicos y tienen talla baja, lo cual indica que el brazo largo del cromosoma Y normalmente tiene genes que impiden estas manifestaciones. En otros síndromes de hermafroditismo en los que los testículos no se diferencian, los cromosomas Y son morfológicamente normales.
Síndrome de denys-drash.
Las características principales de este síndrome o hermafroditismo son la nefropatía, los genitales ambiguos y el tumor de wilms bilateral. la mayoría de los casos descritos han sido 46,xy. con frecuencia existen conductos müllerianos, lo cual indica un déficit global de función testicular fetal. los pacientes con cariotipo 46,xx tienen genitales externos normales. el inicio de la proteinuria en la lactancia progresa a síndrome nefrótico y a insuficiencia renal terminal a los 3 años de edad, con esclerosis mesangial difusa o focal como hallazgo histopatológico más constante. el tumor de wilms generalmente se desarrolla en los niños menores de 2 años de edad y es frecuentemente bilateral. se han descrito gonadoblastomas.
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Defectos de las hormonas testiculares
Se han determinado cinco defectos genéticos de hermafroditismo en la síntesis enzimática de testosterona por el testículo fetal, y se ha descrito un defecto en la diferenciación de las células de leydig. estos defectos producen varones 46,xy con masculinización inadecuada. debido a que los niveles de testosterona son normalmente bajos antes de la pubertad, en los niños debe utilizarse una prueba de estimulación con hcg para valorar la capacidad testicular de sintetizar testosterona.
Aplasia de las células de leydig.
Los pacientes con aplasia o hipoplasia de las células de leydig generalmente tienen fenotipos femeninos, pero puede existir cierta virilización. Existen testículos, epidídimo y conducto deferente, pero no útero ni trompas de falopio. No se producen cambios sexuales secundarios en la pubertad; el vello púbico puede ser normal. los niveles plasmáticos de testosterona son bajos y no responden a hcg; los niveles de hormona luteinizante (lh) están elevados.
No existen células de leydig en los testículos o son muy escasas. el defecto puede implicar una ausencia de receptores de lh. En los niños, es necesaria la estimulación con hcg para diferenciar el trastorno de los síndromes de resistencia a andrógenos. Existe una herencia autosómica recesiva limitada al sexo masculino. El receptor de lh humano es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas g que tienen siete dominios transmembrana. Se han descrito varias mutaciones inactivadoras del receptor de lh en los varones con hipogonadismo en los que se sospecha hipoplasia o aplasia de las células de leydig. En un varón con hipogonadismo debido a la mutación del gen de la subunidad de la hormona foliculoestimulante (fsh), se encontraron niveles plasmáticos elevados de lh y bajos de fsh
Síndromes de resistencia a andrógenos.
El sra comprende las formas más frecuentes de hermafroditismo , con una frecuencia estimada de 1/20.000 varones genéticos. Este grupo de trastornos heterogéneos ligados al x se debe a más de 150 mutaciones diferentes en el gen del receptor de andrógenos, localizado en el cromosoma xq11-12: mutaciones puntuales únicas que producen sustituciones de aminoácidos o codones de terminación precoz, cambios del marco de lectura, terminaciones prematuras, deleciones genéticas y mutaciones de los lugares de empalme.
Manifestaciones clínicas.
El espectro clínico de los pacientes con hermafroditismo , los cuales tienen una dotación cromosómica 46,xy, varía desde el fenotipo femenino (en el sra completo) hasta varones con diferentes formas de genitales ambiguos y disminución de la virilización (sra parcial o síndromes clínicos, como el síndrome de reifenstein) hasta los varones de aspecto fenotípico normal con infertilidad. además de los cromosomas 46,xy normales, la presencia de testículos y los niveles normales o elevados de testosterona son frecuentes en todos estos niños en el sra completo, una forma extrema de déficit de virilización, los varones genéticos parecen mujeres en el nacimiento y se les asigna invariablemente un sexo femenino en concordancia. los genitales externos son femeninos.
La vagina termina en un fondo de saco ciego y no existe útero. en aproximadamente un tercio de los pacientes se encuentran restos uni o bilaterales de trompas de falopio. Los testículos suelen ser intraabdominales, pero pueden descender al conducto inguinal; constan fundamentalmente de túbulos seminíferos. Se han descrito niñas gemelas con hernias inguinales que contenían testículos. En la pubertad, se produce un desarrollo mamario normal y la complexión corporal es femenina, pero no se produce menstruación y no existe vello sexual. La talla adulta de estas mujeres es comparable a la de los varones normales a pesar de un déficit congénito grave de los efectos androgénicos.
Causas indeterminadas
Otros varones xy con virilización incompleta o hermafroditismo muestran una gran variabilidad de los genitales externos e internos y varios grados de desarrollo peneano y mülleriano. Los testículos pueden ser histológicamente normales o rudimentarios, o puede haber sólo uno. Incluso las técnicas más novedosas pueden no ser capaces de encontrar una causa reconocida del tds en un número sustancial de niños
Se asocia cierta ambigüedad genital o hermafroditismo a una amplia variedad de aberraciones cromosómicas o hermafroditismo , que deben ser siempre consideradas en el diagnóstico diferencial, siendo la más frecuente el síndrome 45,x/46,xy puede ser necesario analizar varios tejidos para establecer el mosaicismo. Otros síndromes genéticos complejos, muchos de los cuales son consecuencia de mutaciones genéticas únicas, se asocian con grados variables de ambigüedad de los genitales, especialmente en el varón. Estas entidades deben diferenciarse en función de las malformaciones extragenitales asociadas.
TDS ovotesticulares
En los tds ovotesticulares existen tejidos ovárico y testicular, bien en la misma gónada o de forma separada. Los pacientes afectados tienen genitales ambiguos, que varían desde femeninos normales con sólo un ligero aumento de tamaño del clítoris hasta los genitales externos masculinos casi normales
La gónada que se encuentra con mayor frecuencia en los tds ovotesticulares es el ovotestis, el cual puede ser bilateral; si es unilateral, la gónada contralateral es generalmente un ovario, pero puede ser también un testículo. El tejido ovárico es normal, pero el testicular es disgenético. La presencia y la función del tejido testicular pueden determinarse mediante la medición de los niveles de testosterona basal y estimulada con hCG, y por los niveles de AMH. En los pacientes que están muy virilizados, tienen buena función testicular y no tienen útero suele asignarse un sexo masculino.
Si existe útero, la virilización o hermafroditismo es leve y la función testicular es mínima, puede estar indicado asignar un sexo femenino; también se indica la resección selectiva del tejido gonadal no congruente con la asignación sexual. En algunas familias ha habido sujetos con TDS ovotesticular 46,XY y varones 44,XX en el mismo grupo de hermano.
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