El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, sólo por detrás del linfoma. Las neoplasias hematológicas o cáncer hematológico, es aquel que afecta a las células sanguíneas que son producidas por la médula ósea. La incidencia de este tipo de cáncer es de 56 casos por cada 1.000.000 de habitantes en un año.
En general, no se asocia con un buen pronóstico, pero debido a los avances actuales en su manejo terapéutico, se han logrado tasas de supervivencia más altas, sin embargo, aún no existe una cura específica. El mieloma múltiple es la décima causa de muerte atribuible al cáncer, ocasionando 3,8 muertes por cada 100.000 habitantes por año.
La edad de aparición más usual es a partir de los 69 años y sólo en un 15% de los casos, aparece alrededor de los 50 años de edad. No existe predilección por ningún sexo, por lo que se presenta tanto en hombres como en mujeres por igual. Se ha establecido que hay predilección por afroamericanos y población caribeña, aún así, esto no es algo concluyente.
Qué es Mieloma Múltiple:
Es una neoplasia de las células sanguíneas, la cual se caracteriza por:
Presencia de células plasmáticas monoclonales.
Dichas células tienen la capacidad para producir una paraproteína monolconal.
En palabras más sencillas, es una neoplasia que deriva de las células linfoides de tipo B, las cuales son capaces de producir inmunoglobulinas (células plasmáticas).
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Cómo se manifiesta el Mieloma Múltiple:
Las manifestaciones clínicas del mieloma múltiple son muy variables, entre las cuales se encuentran:
Dolor óseo:
Es el síntoma más frecuente (60-80% de los casos).
El dolor se localiza usualmente en la zona de la columna, sin embargo, también pueden doler las costillas, el esternón y la zona proximal de los miembros.
El dolor puede deberse a: Osteoporosis grave, fracturas patológicas o lesiones óseas osteolíticas.
Osteólisis: Se presenta con más frecuencia que el dolor. Se localizan en huesos que tienen gran cantidad de médula ósea: Cráneo, columna, costillas pelvis y huesos largos (epífisis).
Tríada clásica:
Fracturas patológicas: Las más frecuentes son las que aparecen en la columna vertebral, lo que puede ocasionar lesiones radiculares y/o medulares.
Hipercalcemia: Se presenta en menos de la mitad de los pacientes al momento de establecer el diagnóstico. Aproximadamente un 30% de los afectados la desarrolla posteriormente.
Dolor.
Esto se debe al desequilibrio que existe entre la formación de tejido óseo nuevo y la inadecuada resorción el calcio.
Síndrome de hiperviscosidad:
En los casos de mieloma múltiple, el síndrome de hiperviscosidad es raro (4-8% de los casos).
Origen: Se debe al acumulo de la paraproteína que se produce en estos casos.
Anemia:
Hasta el 75% de los pacientes afectados por mieloma múltiple presenta anemia.
En el 50% de los casos es una anemia moderada (10 gr/dL) y en el 25% de los casos es grave (≤ 8 gr/dL).
Los mecanismos por los que se produce son: Activación de la apoptosis (muerte) de los eritrocitos y disminución de la concentración sérica de eritropoyetina.
Otras causas de anemia son: Efecto diluyente producido por la hiperproteinemia, déficits asociados de vitamina B12 y/o de ácido fólico y la invasión masiva de la médula ósea.
En relación con esto, puedes leer: Anemia ¿Una condición o una patología?
Insuficiencia renal:
Se presenta en aproximadamente el 25% de los pacientes.
Su origen es multifactorial, pero el principal mecanismo implicado es la eliminación de inmunoglobulinas por la orina, lo que se conoce como proteinuria de Bence-Jones.
Se conoce como riñón de mieloma a aquel en donde histológicamente se observan cadenas ligeras de inmunoglobulinas.
Entre otras causas de insuficiencia renal en el MM están: Infiltración tumoral, Hipercalcemia, amiloidosis, hiperuricemia, hiperviscosidad, deshidratación e infecciones urinarias recurrentes.
A pesar de que la mayoría de las veces se presenta como una insuficiencia renal crónica, en algunas ocasiones se puede manifestar como una aguda.
Para saber más sobre la insuficiencia renal crónica, pincha aquí.
Síntomas constitucionales:
Estos son síntomas muy inespecíficos y que se pueden presentar en otros tipos de cánceres:
Astenia (cansancio y/o debilidad extremas).
Pérdida de peso.
Infecciones:
Representan la principal causa de muerte en pacientes con mieloma múltiple.
Microorganismos: Aunque suelen ser ocasionadas por bacterias, también se pueden presentar infecciones virales (especialmente por herpes zoster) y fúngicas (por hongos).
Focos infecciosos: Las infecciones suelen ser respiratorias y/o de las vías urinarias.
Mecanismos implicados: La principal causa es la hipoglobulinemia (disminución de inmunoglobulinas), también se debe a la alteración funcional de células citolíticas (destructoras), la reducción de los niveles de linfocitos T CD4+, anomalías del sistema del complemento y a que a avece se produce neutropenia (disminución de neutrófilos).
Otras manifestaciones:
Plasmocitomas (tumores de células plasmáticas) que pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo.
Diátesis hemorrágica.
Hepatomegalia.
Esplenomegalia.
Cómo se diagnostica el Mieloma Múltiple:
A pesar de que se puede tener la sospecha debido a las manifestaciones clínicas que presenta el paciente, es necesario realizar pruebas complementarias para poder establecer el diagnóstico del mieloma múltiple. Dichas pruebas no solo sirven para eso, sino para orientar el tratamiento y establecer el pronóstico.
1.- Electroforesis:
Proteinograma:
Mediante esta técnica se puede identificar el marcador característico del MM, el cual es la inmunoglobulina monoclonal (paraproteína).
La detección puede ser en suero (sangre) o en orina.
El tipo de inmunoglobulina implicado es variable: En la mayoría de los casos es IgG (60%), es IgA en el 25% de los casos e IgD en el 2%. El resto de los mielomas se corresponden con inmunoglobulinas que no tienen cadena pesada, sólo ligeras (Bence-Jones).
El método preferido para realizar esta prueba es la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa. Sin embargo, con este no se pueden identificar cadenas de IgD ni cadenas ligeras. Por eso, si esta prueba es negativa a pesar de haber incremento de inmunoglobulinas, entonces se debe usar imunofijación con el fin de identificar dichas cadenas que no pueden visualizarse con la electroforesis convencional.
Detección, identificación y cuantificación de proteínas monoclonales:
Aparte de la detección de las inmunoglobulinas, también es necesario identificar a qué tipo pertenecen y cuál es la cantidad presente. Esto se debe a que son parámetros que se toman en cuenta para establecer el pronóstico del mieloma múltiple.
El método ideal para realizar esto es la nefelometría.
En más del 75% de los casos, las inmunoglobulinas policlonales están disminuidas.
Este método se prefiere para realizar seguimiento del paciente. Ya que permite cuantificar las cantidades de inmunoglobulinas monoclonales.
Detección de cadenas ligeras libres en suero:
Esta técnica es relativamente nueva, pero se ha obtenido buenos resultados con su uso.
Se basa en la detección de cadenas ligeras en el suero mediante el uso de anticuerpos monoclonales.
Sólo puede usarse en casos de mieloma múltiple de Bence-Jones.
Uroanálisis:
Para poder cuantificar la cantidad presente de proteína de Bence-Jones en la orina, esta debe ser recolectada por 24 horas.
Luego, se procede a realizar una electroforesis. Si hay una filtración aumentada de las cadenas, superando la capacidad del riñón y aparece como una banda gruesa en el gel, entonces se conoce como proteinuria de Bence-Jones.
Esta proteinuria está presente en todos los MM Bence-Jones y en un 60% de los otros tipos de mielomas.
2.- Parámetros bioquímicos:
Citocinas y reactantes de fase aguda:
IL-6: Están aumentadas y mientras mayor sea su valor, peor será el pronóstico del paciente.
Proteína C reactiva: Este reactante de fase aguda puede estar aumentado y puede usarse como una alternativa en casos de no poder determinar los valores de IL-6.
Parámetros convencionales:
Creatinina: El aumento de la creatinina sérica (> 2 mg/dL) es un hallazgo frecuente, lo que refleja una insuficiencia renal.
Calcio: Es frecuente que el paciente presenta Hipercalcemia, especialmente en estadios más avanzados.
Urea: Se puede presentar hiperuricemia en los pacientes con mieloma múltiple, pero es muy rara (15%).
Albúmina: Puede presentarse hipoalbuminemia y de ser así, es un factor de mal pronóstico.
Lactato deshidrogenasa: Sus cifras se incrementan en gran medida en aproximadamente el 20% de los pacientes.
Β2-microgobulina: Su incremento refleja insuficiencia renal y/o gran carga tumoral. Este es otro es otro de los parámetros que influyen en el pronóstico del paciente.
3.- Parámetros hematimétricos y de médula ósea:
En los casos de mieloma múltiple, se observan cambios en estudios de laboratorio convencionales, como se describe a continuación:
Hematología completa:
Anemia: Se presenta en al menos la mitad de los pacientes afectados.
Trombocitopenia y Neutropenia: Son raras, presentándose sólo en el 15% de los casos y en estadios finales.
Velocidad de sedimentación globular:
Está aumentada, llegando a superar los 50 mm/h y se observa en la mayoría de los casos (65%).
Sin embargo, dicho fenómeno se debe a la hiperglobulinemia y en el caso del MM de Bence-Jones, este suceso no se observa. Por lo que los valores de sedimentación globular suelen ser normales.
Estudio citológico de médula ósea:
Este siempre debe realizarse para poder establecer el diagnóstico del MM, ya que es necesario demostrar la presencia de plasmocitosis.
Usualmente, el infiltrado supera el 10%.
Biopsia de medula ósea:
A pesar de que en mucho centros realizarla es obligatoria, se prefiere reservarla para casos que se presenten en pacientes jóvenes o cuando hayan dudas diagnósticas.
4.- Estudios Especiales:
Inmuofenotipo:
En los casos de mieloma múltiple, todas las células plasmáticas presentes son anormales. El inmunofenotipo no sólo ayuda a establecer el diagnóstico sino también el pronóstico y el seguimiento terapéutico. Entre algunas características observadas están:
Expresión restringía de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas.
Ausencia de CD19.
Presencia de CD13, CD33, Cd56 o CD117.
Estudios de ADN:
El análisis del ADN por citometría de flujo permite identificar anomalías presentes en él.
Así es que se han podido detectar aneuploidías que se presentan en el 55-60% de los pacientes con MM.
Se utiliza especialmente para establecer el pronóstico del paciente.
5.- Estudios de imagen:
Radiografía:
Aunque no es el estudio imagenológico de elección, siempre se suele solicitar un radiografía de entrada ante un dolor localizado.
Sin embargo, cuando se sospecha de MM, se necesitan solicitar al menos 13 proyecciones y estudiarlas cuidadosamente.
Las proyecciones que se deben pedir son: Lateral de cráneo; AP y lateral de columna vertebral (cervical, dorsal y lumbar); fémur; anteroposterior de tórax; húmeros y pelvis.
Al tenerlas, se debe examinar minuciosamente buscando las típicas lesiones osteolíticas en sacabocados.
Tomografía computarizada:
Se prefiere por sobre la radiografía porque permite identificar con más detalles las lesiones óseas.
Criterios Diagnósticos:
Existen unos criterios diagnósticos establecidos por el Grupo Internacional del Mieloma los cuales expresan que:
Para establecer el diagnóstico de un MM sintomático, debe haber lesión orgánica o tisular, definida por al menos una de las siguientes:
Infecciones bacterianas recurrentes: Más de 2 infecciones graves con ingreso hospitalario en un lapso de 1 año.
Anemia: Con una disminución de los valores de hemoglobina ≥ 2 gr/dL con respecto al valor normal o hemoglobina < 10 gr/dL.
Amiloidosis.
Hipercalcemia: Mayor a 0,25 mmol/L por encima del valor normal o calcio sérico mayor a 2,75 mmol/L.
Hiperviscosidad sintomática.
Lesiones osteolíticas u osteoporosis: Hay fracturas compresivas que no se atribuyen a otra causa.
Insuficiencia renal: Creatinina superior a 2 mg/dL.
A continuación, se muestra un cuadro con los criterios diagnósticos en casos de MM y como diferenciarlo de otras gammapatías:
Tratamiento del Mieloma Múltiple:
Antes de decidir cuál es el tratamiento ideal del paciente con mieloma múltiple, es necesario identificar que se está ante un MM sintomático, ya que de no ser así, el paciente puede permanecer estable por incluso años sin necesidad de tratamiento.
1.- Tratamiento de primera línea:
Luego de establecerse que el paciente tiene un MM sintomático, se procede a seleccionar el tratamiento de primera línea ideal, mediante el cual se espera erradicar el clon tumoral. Se distinguen dos tipos de pacientes:
Candidatos a trasplante autólogo:
Generalmente, se aplica a paciente jóvenes (menores de 65 años) que no tienen comorbilidades asociadas. Los pasos del tratamiento son los siguientes:
Inducción a la remisión:
El mejor tratamiento de inducción es aquel que produzca grades tasas de remisión sin mucha toxicidad para las células progenitoras. Los esquemas más usados son:
VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida, melfalán, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina, dexametasona).
VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona).
DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido).
C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán y prednisolona).
Estos esquemas se prefieren porque no contienen melfalán o si lo tienen, pero a dosis bajas. Con ellos se logra la remisión en el 70-80% de los casos.
Consolidación:
Esta es la fase que corresponde al trasplante, siendo el más usado el trasplante con progenitores hematopoyéticos autólogos:
Es el tratamiento de elección en el caso de mieloma múltiple, siempre y cuando no haya ninguna contraindicación.
Mejora la respuesta a la quimioterapia inicial.
Eleva la tasa de respuesta completa hasta un 30-40%.
La fuente más adecuada es la sangre periférica, luego de estimular la producción de progenitores con factor estimulante de colonias de granulocitos.
Mantenimiento:
Luego de haber obtenido una buena respuesta y que el componente monoclonal haya desaparecido o al menos se encuentre estable, se debe pasar a usar fármacos inmunomoduladores:
Talidomida: Se ha demostrado que con él la supervivencia a los 4 años mejora en un 10%.
Interferón: Puede ayudar a prolongar la respuesta y mejorar la supervivencia aproximadamente por 6 meses. Sin embargo, induce una gran toxicidad, por lo que a veces se prefiere no usar.
Excluidos de trasplante autólogo:
Son los pacientes mayores de 65 años o que tienen comorbilidades que hacen imposible la opción del trasplante. Se basa en la fase de inducción, que puede hacerse con los siguientes fármacos:
Melfalán, Prednisona y talidomida: Se obtienen mejores tasas de respuesta y de supervivencia.
Talidomida, dexametasona y doxorubicina convencional o doxorubicina liposómica pegilada: Con esta combinación se obtienen hasta un 88% de respuesta, 34% de ellas completas.
Bortezomib: Este es uno de los mejores fármacos disponibles actualmente. Con su uso en combinación con melfalán y Prednisona se han obtenido tasas elevadas de respuestas (88%).
2.- Tratamiento de rescate:
Se debe implementar en aquellos pacientes con mieloma múltiple que no tengan una buena respuesta luego de la fase de inducción y del trasplante de ser el caso. Se pueden usar los siguientes fármacos:
Bortezomib:
Al combinarse con dexametasona en dosis elevada, se obtienen tasas de respuesta y de supervivencia elevadas.
Efectos secundarios: Neuropatía periférica, fatiga, trombocitopenia y síntomas gastrointestinales.
Talidomida:
Si se utiliza sólo, se obtienen tasas del 30-40% de respuestas parciales.
Al combinarse con dexametasona, las tasas de respuesta ascienden al 50%.
El esquema preferido es su combinación con dexametasona y ciclofosfamida, obteniéndose una tasa de respuesta del 70%.
Se prefiere usar dosis bajas o intermitentes, se administra por vía oral.
Efectos secundarios: Trombosis venosa profunda, neuropatía periférica, estreñimiento y somnolencia.
Te pude interesar leer: Trombosis en la infancia.
Lenalidomida:
Deriva de la talidomida y sus ventajas principales son: Mayor potencia y menor toxicidad que ella.
Aunque se obtiene una buena respuesta si se usa sola, esta mejora al combinarse con dexametasona.
3.- Tratamiento de soporte:
El tratamiento de soporte es aquel que permite aliviar los síntomas y complicaciones del mieloma múltiple. Resulta tan importante como el tratamiento de la enfermedad, ya que ayuda a mejorar la calidad y sobrevida de los pacientes.
Infecciones:
Cuando se presentan deben ser tratadas con antibióticos no nefrotóxicos.
Algunas veces, se pueden administrar gammaglobulina cuando hay hipogammaglobulinemia grave, pro no es usual.
Dolor óseo:
La forma más eficaz de aliviar el dolor óseo es atacando propiamente la enfermedad.
Aún así, algunas veces será necesario el uso de analgésicos, que pueden ir desde el paracetamol a la morfina. Si se requiere, se pueden asociar a antiinflamatorios o a relajantes musculares.
No usar AINES por el daño renal que se asocia a la enfermedad.
Anemia:
Cuando es sintomática y los valores de hemoglobina se encuentran por debajo de 8 mg/dL, se debe realizar transfusión.
Siempre se deben descartar causas específicas de anemia como son: Déficit de ácido fólico, de hierro, hemorragias.
Si los valores de hemoglobina son inferiores 10 mg/dL se recomienda usar estimuladores del receptor eritropoyético.
Fracturas óseas y compresión medular:
Lo ideal es prevenir estas lesiones con ejercicios y el uso de bifosfonatos. Entre ellos están: Pamidronato y Ácido zoledrónico, los cuales se administran por vía endovenosa una vez al mes.
Sin embargo, no se recomienda su uso por más de 2 años, ya que favorece la osteonecrosis de mandíbula.
Las fracturas de huesos largos requieren fijación ortopédica y algunas veces, cirugía.
La compresión medular es una urgencia y debe tratarse con dexametasona y radioterapia local.
Insuficiencia renal:
Prevención: Evitar usar fármacos nefrotóxicos, mantener una buena hidratación y alcalinización, de haber infecciones urinarias o Hipercalcemia, deben ser corregidas rápidamente.
Insuficiencia renal aguda: Evitar los esquemas de tratamiento con melfalán. Se debe valorar el uso de diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Insuficiencia renal crónica: La opción terapéutica inicial es la diálisis, pero no se descarta la posibilidad de trasplante renal.
Hipercalcemia:
Considerada como otra urgencia provocada por el mieloma múltiple porque provoca insuficiencia renal.
Para prevenirla es necesario mantener una buena hidratación del paciente.
El mejor tratamiento es el ácido zoledrónico en dosis única de 4 mg por vía endovenosa.
Mieloma Múltiple y su Pronóstico:
Para establecer el pronóstico del mieloma múltiple, se utilizan los parámetros establecidos por International Staging System, el cual clasifica a los pacientes en tres grupos de riesgo:
Riesgo Bajo:
Valores de β2-microgloblina ≤ 3,5 mg/L.
Concentración de albúmina ≥ 3,5 mg/dL.
Supervivencia media de 62 meses.
Riesgo Moderado:
Concentración de β2-microgloblina ≤ 3,5 mg/L y valores de albúmina ≤ 3,5 mg/dL.
Β2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/L.
La mediana de supervivencia es de 44 meses.
Riesgo Alto:
Valores de β2-microgloblina > 5,5 mg/dL.
Supervivencia de aproximadamente 29 meses.
En general para establecer el pronóstico del MM se utilizan esos dos parámetros, sin embargo, la edad puede influir. Casos de supervivencia prolongada se observaron en pacientes menores de 60 años, mientras que la supervivencia inferior a dos años, se observa en pacientes mayores de 60 años.
El mieloma múltiple representa un reto desde el punto de vista terapéutico, sin embargo, en los últimos años se han logrado importantes avances por lo que el pronóstico ha mejorado. Este tipo de neoplasia se asocia a lesiones genéticas en las células B linfoides, lo que lleva a que haya una hiperploidía o traslocación de material genético, es por esto que aún no existe una cura específica.
Observa el siguiente vídeo para saber un poco más sobre el mieloma múltiple:
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