Tratamiento de la artritis reumatoide: Aspectos prácticos para el médico de familia.

INTRODUCCIÓN

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 0,5-1% de la población mundial. Aunque la mayoría de estos pacientes son seguidos en las consultas de reumatología o medicina interna el médico de familia no debe ser ajeno a su tratamiento y seguimiento, debiendo jugar un papel importante, especialmente en pacientes pluripatológicos y polimedicados, en el mantenimiento de la adherencias al tratamiento, en el control de la actividad del la enfermedad y en el control de la aparición de efectos secundarios del tratamiento.
En los últimos años el tratamiento de la AR ha experimentado un avance asombroso, consecuencia del mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y del descubrimiento de nuevos fármacos que actúan sobre los mecanismos fisiopatológicos implicados, junto al desarrollo de una estrategia de identificación de metas terapéuticas (tratamiento hacia el objetivo). Por un lado, se dispone de los clásicos fármacos inmunosupresores, cuyo mecanismo de acción no es tan bien conocido ni tan específico, y que continúan siendo los fármacos de primera línea en el tratamiento de la AR, y por otra parte se han identificado nuevas dianas terapéuticas y se han desarrollado fármacos que actúan sobre ellas de forma específica. En la actualidad, se tiende a hablar de fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos (no biológicos) y de FAME biológicos que actúan sobre citoquinas, linfocitos B y moléculas de coestimulación de la células T. En este post se revisan los aspectos que el médico de familia debe conocer en la estrategia terapéutica la AR sobre ambos tipos de fármaco, así como el papel que juegan en la actualidad los glucocorticoides, empleados clásicamente por su alto poder antiinflamatorio.

ESTRATEGIA «TREAT TO TARGET» EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

La identificación de metas terapéuticas (tratamiento hacia el objetivo) y la estrategia de «tight control» (control estricto), ha permitido avances importantes en el tratamiento de algunas enfermedades como la hipertensión arterial, diabetes, etc., y en la actualidad esta estrategia también se esta mostrando de especial utilidad en pacientes con AR temprana.
El tratamiento del paciente con AR debe comenzarse lo antes posible, ya que la actividad inflamatoria persistente produce daño articular y, por consiguiente, discapacidad. Hace unos años surgió la idea de la ventana terapéutica o de oportunidad, consistente en considerar que al inicio de la enfermedad hay un intervalo temporal no definido, pero que se asume que es de aproximadamente 6 meses desde el inicio de los síntomas, en el que, si se instaura un tratamiento lo suficientemente efectivo, se puede modificar el curso natural de la AR de una forma muy eficaz.
Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Reumatología (EULAR) sobre el tratamiento de la AR hacen hincapié en que el objetivo actual que se quiere conseguir es la remisión de la enfermedad, aunque en pacientes con una larga evolución de la enfermedad se considera aceptable obtener una actividad baja. Por tanto, es muy importante poder valorar la actividad de la enfermedad en cada paciente, y ajustar el tratamiento de forma estrecha hasta conseguir el objetivo propuesto. Para ello es conveniente utilizar hojas de recogida de datos para la evaluación y seguimiento de los pacientes con AR, pudiéndose emplear varios índices compuestos, de los que los más empleados en la práctica clínica son el DAS28 (Disease Activity Score with 28-joint counts) y el SDAI (Simplified Disease Activity Index) que clasifican la enfermedad en remisión, baja, moderada y alta actividad según diversos puntos de corte.
La definición de remisión de la AR se basa los siguientes criterios de la ACR/EULAR:
Número de articulaciones dolorosas: Una como máximo.
Articulaciones tumefactas sobre un recuento de 28 articulaciones: Una como máximo.
PCR (mg/dl): Igual o menor a 1.
EVA de actividad del paciente: Igual o inferior a 1.
Se deben cumplir los cuatro criterios para considerar la remisión o si utilizamos el SDAI que este sea igual o inferior a 3,3.
Por último, es importante además valorar y tratar las comorbilidades de estos pacientes, con especial atención en el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular, así como en la prevención y/o tratamiento de la osteoporosis.
El tratamiento debe ajustarse de forma individualizada, reevaluando al paciente cada poco tiempo (1-3 meses) hasta conseguir el control estricto de la enfermedad, tratando por objetivos y modificando dosis y fármacos en función de ellos. Para conseguir esto se debe seguir una estrategia se pueden resumir en los siguientes puntos:
a) El fármaco de primera línea para iniciar el tratamiento de la AR es el Metotrexate (MTX), y si este está contraindicado se empleará leflunomida o sulfasalacina. También se admite iniciar el tratamiento con una asociación de FAME sintéticos (la llamada triple terapia que está compuesta por MTX, sulfasalacina e hidroxicloroquina).
b) Se deben añadir glucocorticoides al inicio del tratamiento y disminuirlos de forma adecuada hasta la dosis mínima eficaz.
c) Si la respuesta es inadecuada, a pesar de haber realizado una escalada rápida de dosis de MTX en 1-3 meses, se puede añadir un FAME sintético si el paciente estaba en monoterapia con MTX, o añadir un FAME biológico (anti-TNF, abatacept, rituximab, tocilizumab, etc.), si el paciente estaba con una asociación de FAME sintéticos.
Respecto a la pregunta, tras el fracaso del MTX, ¿es más eficaz un FAME biológico o la triple terapia con FAME sintéticos? se han publicado varios estudios que comparan la eficacia de la terapia combinada frente a infliximab, etanercept y adalimumab. En los dos primeros se observó una eficacia clínica similar en los dos grupos a los dos años de seguimiento, con una menor progresión radiológica en el grupo tratado con biológico. El estudio que compara adalimumab con la triple terapia, aunque su seguimiento se limita a un año, consigue una mayor tasa de remisiones con el biológico. Por tanto, ante una eficacia clínica similar, se deben tener en cuenta otros factores, como el coste económico, el cumplimiento terapéutico y la seguridad de los fármacos, antes de decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente de forma individualizada.
En cuanto a la pregunta, ¿qué fármaco se debe elegir para iniciar el tratamiento una vez que se ha decidido comenzar la terapia biológica? existen muy pocos estudios que comparen FAME biológicos entre sí. En realidad solo dos realizados de forma rigurosa: ADACTA que compara tocilizumab y adalimumab ambos en monoterapia, siendo superior tocilizumab, aunque con más tasa de neutropenias, y AMPLE que compara abatacept y adalimumab, ambos en combinación con MTX y administrados de forma subcutánea, demostrándose una eficacia clínica comparable entre ellos
d) Si persiste actividad de la enfermedad con un FAME biológico sería adecuado cambiarlo por otro. Si se trataba de un anti-TNF, se podría sustituir por otro anti-TNF o cambiar la diana terapéutica.
e) Si a pesar del tratamiento biológico, el paciente continúa sin conseguir la remisión, se debería considerar el uso de tofacitinib.

FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD NO BIOLÓGICOS

Estos fármacos producen una inhibición del sistema inmune, consiguiendo modificar el curso de la enfermedad tanto por su actividad inflamatoria como inmunosupresora. Su mecanismo de acción no se conoce de forma completa en la mayoría de los casos. A continuación se enumeran los principales fármacos que constituyen este grupo y sus características más destacadas. En la tabla 1 se describen sus dosis y la monitorización que debe realizarse durante su uso.

Tabla 1. Fármacos modificadores de la enfermedad no biológicos.

Fármaco
Dosis
Control recomendado
Metotrexate (MTX)
Fármaco de primera elección en el tratamiento de la AR. Suprime
la sinovitis y disminuye la progresión radiológica.
Dosis: Iniciar el tratamiento
con 7,5 mg/semana y realizar una escalada rápida hasta
15-20 mg/semana, aunque en ocasiones se puede llegar hasta los 30 mg/semana. Se puede administrar vía oral o subcutánea.
Administrar 5 mg de ácido fólico vo 24 h después de la toma del metotrexate para evitar en lo posible sus efectos secundarios, pero puede aumentarse si se observa macrocitosis, aftas o alopecia.
Antes de comenzar el tratamiento debe realizarse un hemograma
completo, enzimas hepáticas, pruebas de función renal, bilirrubina, albúmina sérica, radiología de tórax, prueba de
mantoux y serología
para descartar virus de la hepatitis B, C y VIH.
Hemograma y bioquímica con función hepática y renal cada 2 semanas para ajuste de dosis,
después cada 4-12 semanas
Biopsia hepática si aumento importante y persistente de transaminasas.
Rx de tórax y gasometría si sospecha de neumonitis
Leflunomida
Se considera el fármaco alternativo a MTX cuando este no se tolera o su uso está contraindicado por alguna razón, ya que en diversos estudios comparativos entre ambos fármacos consiguió demostrar su no inferioridad.
Dosis: 10-20 mg diarios vía oral
Si aparece algún efecto adverso hay que realizar un lavado del fármaco, que consiste en administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día, o bien 50 g de carbón activo en polvo 4 veces al día. La
duración de un lavado completo es normalmente de 11 días.
Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse un hemograma y bioquímica con creatinina y enzimas hepáticas, y descartar la infección por VHB, VHC y VIH.
Hemograma y bioquímica con GPT cada 4 semanas los primeros 6 meses, después cada 8 semanas.
En caso de detectarse una
elevación de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el límite superior de la normalidad debe reducirse la dosis diaria a 10 mg y se deben determinar los niveles de transaminasas semanalmente.
Si a pesar de estas medidas, la elevación de la GPT se mantiene dos veces por encima del límite superior de la normalidad se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida.
Rx de tórax y gasometría si sospecha de EPI
Sulfasalazina
Indicada en pacientes con contraindicación a los dos FAME anteriores y en pacientes sin factores de mal pronóstico
y baja actividad.
Dosis: 2 a 3 g al día divididos en varias tomas vía oral.
Hemograma y bioquímica general cada 4 semanas durante 3 meses, después cada 12 semanas
Análisis de orina.
Hidroxicloroquina
Indicada en pacientes con actividad muy leve y ningún factor de mal pronóstico, aunque en ocasiones se utilizan como coadyuvantes al tratamiento con MTX y como parte de la triple terapia.
Dosis: 200-400 mg diarios, vía oral
Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar una enfermedad ocular relevante con una exploración oftalmológica si el paciente tiene más de 40 años y/o
antecedentes de enfermedad ocular, y realizar un hemograma,
bioquímica general y análisis de orina.
Revisión oftalmológica cada 6-12 meses, excepto en caso de insuficiencia renal o tratamiento
prologado de más de 10 años.
Hemograma y bioquímica hepática cada 3 meses.
Exploración fuerza muscular.
Aurotiomalato sódico
Su uso ha quedado relegado a casos excepcionales en los que
los FAME están contraindicados o han sido ineficaces.
Dosis (vía intramuscular):
10 mg 1º semana.
25 mg 2º semana.
50 mg semanales hasta conseguir dosis acumulada de 1 g.
Luego, ajustar dosis para mantener entre 25-50 mg/2-4 semanas.
Hemograma, bioquímica general, orina elemental y sedimento, cada 2 semanas para ajuste de dosis
y después cada 4-12 semanas
Con proteinuria > 500 mg/24 horas, suspender hasta que sea < 200 mg/24 horas
Con proteinuria > 1000 mg/24 horas, suspender definitivamente.

EPI: enfermedad pulmonar intersticial.

FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD BIOLÓGICOS

Son fármacos elaborados a partir de células cultivadas de bancos celulares. Estas moléculas permiten actuar de forma específica sobre dianas terapéuticas previamente determinadas. En la tabla 2 se resumen sus recomendaciones de utilización. Deben emplearse teniendo en cuenta ciertas precauciones especiales aplicables a todos ellos:
Cribado de tuberculosis latente: Se hará mediante la realización de una radiografía de tórax y prueba de Mantoux.
Deben contraindicarse en caso de infección activa de cualquier tipo, hasta que esta esté completamente resuelta. En caso de cirugía electiva, se aconseja suspender con antelación el fármaco para evitar posibles complicaciones infecciosas.
Cribado de infección por el VHB VHC, VIH, historia previa de neoplasia sólida o hematológica, antecedentes de enfermedad neurológica desmielinizante e insuficiencia cardiaca moderada grave.
Se recomienda la vacunación de la gripe, del neumococo y de la hepatitis B, ya que se han descrito casos de reactivación de la enfermedad en pacientes portadores crónicos del VHB. En ninguno de ellos se recomienda la vacunación con microorganismos vivos ni atenuados.
Tabla 2.- Fármacos modificadores de la enfermedad biológicos
Fármaco
Dosis
Control recomendado
Anti-TNF
(Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab)
Se trata de anticuerpos monoclonales que se une de forma específica al TNF inhibiendo
su forma circulante y produciendo la lisis de las células que
lo expresan en su superficie.
Infliximab: 3 mg/kg administrados en 2 horas, 0-2-6 semanas y luego cada 8 semanas. Vía intravenosa
Etanercept: 50 mg semanales. Vía subcutánea
Adalimumab: 40 mg quincenales. Vía subcutánea
Golimumab: 50 mg mensuales. Vía subcutánea
Certolizumab: 400 mg en la semana 0-2-4. Después, continuar 200 mg cada 15 días o 400 mg mensuales. Vía subcutánea
Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses. Se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica.
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.
En caso de cirugía electiva, se aconseja suspender infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab cuatro semanas
antes, mientras que para etanercept serían suficientes dos semanas.
El tratamiento se puede reiniciar una vez que se haya producido la cicatrización.
De forma paradójica se han descrito pacientes con reagudización o empeoramiento de lesiones de psoriasis cutánea sobre todo palmo-plantar.
Anticuerpos anti-interleucina 1.
Anakinra
100 mg diarios. Vía subcutánea
Hemograma mensual los 6 primeros meses, luego trimestral.
Aclaramiento de creatinina cada 6 meses. Está contraindicado en caso de insuficiencia renal severa con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/minuto
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias
Anticuerpos Anti-interleucina 6.
Tocilizumab
8 mg/kg cada cuatro semanas. Vía intravenosa
Hemograma y bioquímica con perfil lipídico mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
Vigilar infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.
Anticuerpos contra la proteína CD20 de los linfocitos B maduros
y en las células pre-B.
Rituximab.
1000 mg administrados en la semana 0 y 2. Vía intravenosa
Se recomienda premedicación con paracetamol, difenhidramina 5 mg y 100 mg de metilprednisolona iv 30 minutos ante
Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses.
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.
Abatacept
< 60 kg peso-500 mg.
60-100 kg peso-750 mg.
> 100 kg peso-1000 mg.
Vía intravenosa, administrar semanas 0,2 y 4, y después cada 4 semanas 125 mg semanales. Vía subcutánea
Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias
Nuevos campos
de investigación
Inhibidores de las Janus quinasas Tofacitinib
En los últimos años se ha descrito que las Janus quinasas (JAK) tienen un papel importante en la patogenia de la AR.
Muchas de las citocinas implicadas en el desarrollo de esta enfermedad, como el TNF-alfa, la IL-6, la IL-23, IL-1 activan
a las JAK y a los STATS (transductores de señal y activadores de la transcripción), regulando la expresión génica y
activando la cascada de inflamación. Existen cuatro proteínas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosinquinasa 2) y siete moléculas STATS. Actualmente se están desarrollando fármacos que
actúan específicamente sobre diferentes JAK.
Tofacitinib es un inhibidor de las JAK1 y JAK2.

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides han sido empleados clásicamente en el tratamiento sintomático de la AR, junto con los antiinflamarios no esteroideos (AINE). Suprimen la inflamación a través de múltiples mecanismos y sus efectos secundarios dependen tanto de la dosis como del tiempo de uso. En la actualidad su papel en el tratamiento de la AR queda relegado al control de síntomas extrarticulares y a pacientes con AR de inicio que presenten una elevada actividad inflamatoria para controlar la enfermedad hasta que los FAME hagan efecto, disminuyéndolos de forma adecuada hasta la dosis mínima eficaz y siempre teniendo en cuenta sus posibles efectos secundarios. Las dosis altas de estos fármacos se restringen para los pacientes con afectación extraarticular grave, y se trata de mantenerlas durante el mínimo tiempo posible.
La toxicidad de estos fármacos puede afectar a diversos órganos y sistemas, por lo que es importante su monitorización: osteoporosis, miopatía. necrosis avascular, supresión del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus manifiesta, obesidad, aumento del riesgo de infección, hipertensión arterial.

BIBLIOGRAFÍA

Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010; 62:2569.
Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:640.
Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernández-Cruz B, et al. Dose escalation of the anti-TNF-alpha agents in patients with rheumatoid arthritis. A systematic review. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:529.
Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, et al. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 156:329.
Bathon JM, Cohen SB. The 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: where the rubber meets the road. Arthritis Rheum 2008; 59:757.
Bohórquez C, Turrión A, Movasat A y Álvarez Mon M. Actualización en el tratamiento de la artritis reumatoide. Medicine. 2014;11(69):4112-21
Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006; 65:285.
Emery P, Kvien TK, Combe B, et al. Combination etanercept and methotrexate provides better disease control in very early (<=4 months) versus early rheumatoid arthritis (>4 months and <2 years): post hoc analyses from the COMET study. Ann Rheum Dis 2012; 71:989.
Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum 1992; 35:1117.
Finckh A, Bansback N, Marra CA, et al. Treatment of very early rheumatoid arthritis with symptomatic therapy, disease-modifying antirheumatic drugs, or biologic agents: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2009; 151:612.
Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367:495.
Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 3:iii2.
Gaujoux-Viala C, Nam J, Ramiro S, et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73:510.
Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Cañete JD, et al. Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2011;7(5):284-98
Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:263.
Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39:723.
Harty L, OToole G, FitzGerald O. Profound reduction in hospital admissions and musculoskeletal surgical procedures for rheumatoid arthritis with concurrent changes in clinical practice (1995-2010). Rheumatology (Oxford) 2015; 54:666.
Hoes JN, Jacobs JW, Verstappen SM, et al. Adverse events of low- to medium-dose oral glucocorticoids in inflammatory diseases: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1833.
Huizinga TW, Pincus T. In the clinic. Rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010; 153:ITC1.
Johnsen AK, Schiff MH, Mease PJ, et al. Comparison of 2 doses of etanercept (50 vs 100 mg) in active rheumatoid arthritis: a randomized double blind study. J Rheumatol 2006; 33:659.
Kirwan JR, Bijlsma JW, Boers M, Shea BJ. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD006356.
Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995; 333:142.
Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009; 373:659.
Knevel R, Schoels M, Huizinga TW, et al. Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:987.
Krishnan E, Fries JF. Reduction in long-term functional disability in rheumatoid arthritis from 1977 to 1998:a longitudinal study of 3035 patients. Am J Med 2003; 115:371.
Lard LR, Visser H, Speyer I, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001; 111:446.
Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L, et al. Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-initiated, randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis 2013; 72:851.
Makol A, Wright K, Matteson EL. Safe use of antirheumatic agents in patients with comorbidities. Rheum Dis Clin North Am 2012; 38:771.
McInnes IB, ODell JR. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:1898.
Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999; 353:1568.
Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73:516.
Nell VP, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:906.
Pavelka K, Jarosová K, Suchý D, et al. Increasing the infliximab dose in rheumatoid arthritis patients: a randomised, double blind study failed to confirm its efficacy. Ann Rheum Dis 2009; 68:1285.
Pincus T, Swearingen CJ, Bergman MJ, et al. RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data) on an MDHAQ (Multidimensional Health Assessment Questionnaire): agreement with DAS28 (Disease Activity Score) and CDAI (Clinical Disease Activity Index) activity categories, scored in five versus more than ninety seconds. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:181.
Puolakka K, Kautiainen H, Möttönen T, et al. Early suppression of disease activity is essential for maintenance of work capacity in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: five-year experience from the FIN-RACo trial. Arthritis Rheum 2005; 52:36.
Rahman MU, Strusberg I, Geusens P, et al. Double-blinded infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:1233.
Rantalaiho V, Kautiainen H, Korpela M, et al. Targeted treatment with a combination of traditional DMARDs produces excellent clinical and radiographic long-term outcomes in early rheumatoid arthritis regardless of initial infliximab. The 5-year follow-up results of a randomised clinical trial, the NEO-RACo trial. Ann Rheum Dis 2014; 73:1954.
Rantalaiho V, Korpela M, Hannonen P, et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying antirheumatic drugs is sustained over time: the eleven-year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial. Arthritis Rheum 2009; 60:1222.
Rantalaiho V, Korpela M, Laasonen L, et al. Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. Arthritis Res Ther 2010; 12:R122.
Rat AC, Henegariu V, Boissier MC. Do primary care physicians have a place in the management of rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine 2004; 71:190.
Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59:762.
Schipper LG, van Hulst LT, Grol R, et al. Meta-analysis of tight control strategies in rheumatoid arthritis: protocolized treatment has additional value with respect to the clinical outcome. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:2154.
Schoels M, Knevel R, Aletaha D, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search. Ann Rheum Dis 2010; 69:638.
Schoels M, Wong J, Scott DL, et al. Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:995.
Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094.
SER. Guía de práctica clínica para el manejo de la Artritis Reumatoide. Disponible en http://www.ser.es/practicaClinica/GUIPCAR_2007/Menu0_Principal.php
Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:625.
Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69:631.
Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2015.
Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:244.
Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the Management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-609
Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964.
Sokka T, Mäkinen H. Drug management of early rheumatoid arthritis - 2008. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23:93.
Sokka T, Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent. Lancet 2009; 374:430.
Stoffer MA, Schoels MM, Smolen JS, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search update. Ann Rheum Dis 2015.
Symmons DP. Environmental factors and the outcome of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:717.
van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, et al. The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124:699.
van Nies JA, Tsonaka R, Gaujoux-Viala C, et al. Evaluating relationships between symptom duration and persistence of rheumatoid arthritis: does a window of opportunity exist? Results on the Leiden early arthritis clinic and ESPOIR cohorts. Ann Rheum Dis 2015; 74:806.
van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367:508.
van Vollenhoven RF. How to dose infliximab in rheumatoid arthritis: new data on a serious issue. Ann Rheum Dis 2009; 68:1237.
Visser H, le Cessie S, Vos K, et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:357.
Visser K, Katchamart W, Loza E, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009; 68:1086.
Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum 2008; 58:1921.
Wolfe F. Which HAQ is best? A comparison of the HAQ, MHAQ and RA-HAQ, a difficult 8 item HAQ (DHAQ), and a rescored 20 item HAQ (HAQ20): analyses in 2,491 rheumatoid arthritis patients following leflunomide initiation. J Rheumatol 2001; 28:982.