Síndromes poliglandulares: aspectos de interés para el médico de Atención Primaria

INTRODUCCIÓN

Los síndromes poliglandulares se caracterizan por la aparición secuencial o simultánea de deficiencias en la función de varias glándulas endocrinas causadas por la misma etiología. Las disfunciones glandulares endocrinas son un diagnóstico frecuente en Atención Primaria y la aparición coincidente de varias de ellas en un mismo paciente frecuentemente no suele sorprendernos, no llegándose al diagnóstico de un síndrome poliglandular. Así pues, es importante reconocer estos síndromes en la práctica clínica y estar atentos ante la posibilidad de un fallo endocrino secundario posterior. Un correcto diagnóstico de síndrome poliglandular nos aportara información válida, tanto para su tratamiento -el tratamiento de la enfermedad poliglandular puede ser diferente del empleado en la enfermedad de una sola glándula-, como para realizar el seguimiento familiar adecuado, dado su carácter hereditario.

En este post se revisan los síndromes poliglandulares autoinmunes y los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples.
SÍNDROMES POLIGLANDULARES AUTOINMUNES

La aparición de alteraciones de tipo inmunitario asociadas en un mismo paciente debe hacernos pensar en el diagnóstico de síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA), especialmente si a las alteraciones funcionales de dos o más glándulas se asocian otros trastornos autoinmunes no endocrinos, siendo las manifestaciones cutáneas las más comunes. Se clasifican en:

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (SPA-1)

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 (SPA-2)

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 3 (SPA-3)

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 4 (SPA-4)
No se dispone de estudios precisos sobre la prevalencia e incidencia de estos síndromes, pues al ser las disfunciones endocrinas patologías muy frecuentes en las consultas, la aparición coincidente de varias de ellas en un mismo paciente no suele sorprendernos y en la mayoría de los casos no se llega al diagnóstico. Así pues, es importante reconocer estos síndromes en la práctica clínica y estar alerta ante la posibilidad de un fallo endocrino secundario posterior. Los diagnósticos tempranos previenen significativamente la morbilidad y mortalidad por las posibles complicaciones que suceden a lo largo de la vida. En la tabla 1 se resumen las principales características de los síndromes poliglandulares autoinmunes.
Tabla 1. Características de los síndromes poliglandulares autoinmunes.

SPA-1

SPA-2

SPA-3

SPA-4

Manifestaciones principales

Enfermedad de Addison.

Hipoparatiroidismo.

Candidiasis mucocutánea.

Enfermedad de

Addison.

Enfermedad tiroidea

autoinmune.

Diabetes mellitus tipo 1.

Enfermedad tiroidea autoinmune.

Combinaciones

no incluidas

en grupos

previos.

Componentes menores

Hipogonadismo.

Alopecia.

Queratitis.

Hepatitis autoinmune.

Vitíligo.

Alopecia.

Diabetes mellitus tipo 1.

Tiroiditis crónica.

Malabsorción.

Anemia perniciosa.

Gastritis atrófica.

Enfermedad celíaca

Adenohipófisitis

Síndrome de Sjögren.

Vitíligo.

Gastritis atrófica.

Hepatitis autoinmune.

Anemia perniciosa.

Hipogonadismo.

Alopecia.

Miastenia gravis.

SPA-3A

Otras

enfermedades

endocrinas.

Hipogonadismo.

Vitíligo.

Alopecia.

Gastritis

Atrófica.

Anemia

Perniciosa.

Hepatitis

Crónica.

Hipofisitis.

Diabetes mellitus tipo 1. Enfermedad

Celíaca.

SPA-3B

Enfermedad

hepática o

gastrointestinal

autoinmune.

SPA-3C

Enfermedad

neuromuscular

o de la

piel autoinmune.

SPA-3D

Enfermedades

del

colágeno

Enfermedades

vasculares

o

hematológicas

autoinmunes.

Edad de inicio

Infancia.

Adolescencia, adultos.

Adultos.

Adultos.

Genética

Monogénica (AIRE).

Poligénica.

Desconocido.

Desconocido.

Herencia

Autosómica recesiva.

Autosómica dominante.

Al parecer dominante.

Mal definida.

SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 1

EL SPA-1 es un trastorno asociado con mutaciones del gen AIRE que participa en la regulación de la tolerancia inmunológica. Se hereda de forma autosómica recesiva.

Manifestaciones clínicas

1) Candidiasis crónica de mucosas (con mayor frecuencia bucal y anal, con menor frecuencia esofágica), cutánea y ungueal resistente al tratamiento, que en la mayoría de los casos se presenta con menos de 5 años.

2) Hipoparatiroidismo, por lo general antes de los 10 años, que se asocia a un riesgo de hipocalcemia severa.

3) Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison) de etiología autoinmune, que usualmente aparece a los 10-15 años de edad, aunque puede llegar a aparecer mas tardíamente.

4) Otras: Con menor frecuencia se presentan también: hipogonadismo primario, alopecia de origen autoinmune, anemia perniciosa, diabetes mellitus tipo 1, hepatitis autoinmune, vitiligo, tiroiditis autoinmune.

Diagnóstico

El diagnostico se establece por la presencia de 2 de las 3 enfermedades características y en el caso de que la enfermedad se de en hermanos basta con solo una de ellas.

Tratamiento

El tratamiento se dirige a la restitución hormonal y al tratamiento específico de las enfermedades coexistentes. Un tratamiento eficaz de la candidiasis oral previene el desarrollo posterior de cáncer. No debe administrarse el ketoconazol, ya que es un inhibidor del citocromo P450 e inhibe la esteroidogénesis.
SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 2

EL SPA-2 tiene un mecanismo de herencia poligénico y se manifiesta por lo general entre los 20-40 años de edad. Las enfermedades que forman este síndrome pueden aparecer en cualquiera sucesión y con intervalos de varios años entre elllas.

Manifestaciones clínicas

1) Síndrome de Schmidt: Es el más frecuente, consistiendo en insuficiencia corticosuprarrenal primaria y tiroiditis autoinmune (predominantemente enfermedad de Hashimoto).

2) Síndrome de Carpenter: Caracterizado por la presencia de un síndrome de Schmidt coexiste con diabetes mellitus tipo 1. La hipoglucemia o la disminución de la demanda de insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 puede ser una demostración del desarrollo de insuficiencia corticosuprarrenal.

3) Otras: Con menor frecuencia se presentan hipogonadismo primario, anemia perniciosa, enfermedad celíaca.

Diagnóstico

El diagnóstico requiere la presencia de al menos 2 de las 3 enfermedades: insuficiencia corticosuprarrenal primaria; tiroiditis autoinmune; diabetes mellitus tipo 1.

Tratamiento

El tratamiento se dirige a la restitución hormonal y al tratamiento especifico de otras enfermedades que coexisten. En el síndrome de Schmidt empezar el tratamiento de restitución con hidrocortisona y en segundo lugar con preparados de levotiroxina; el comienzo del tratamiento con levotiroxina en un paciente con enfermedad de Addison no tratada puede causar una crisis addisoniana, lo que pondría en peligro la vida del paciente.
SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 3

El SPA-3 se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta, presentándose normalmente en perdonas de mediana edad.

Manifestaciones clínicas

1) Enfermedad tiroidea autoinmune (tiroiditis de Hashimoto, mixedema primario, enfermedad de Graves, mixedema pretibial y oftalmopatía endocrina).

2) Otra enfermedad autoinmune (excluida insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo y candidiasis crónica).

3) Con menor frecuencia sarcoidosis, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, neoplasia neuroendocrina del estómago y malabsorción causada por alteración de la función exocrina de páncreas.

Diagnóstico

Tiroiditis autoinmune coexistente con otra enfermedad de etiología autoinmune, con excepción de la insuficiencia corticosuprarrenal primaria (su presencia cambia el diagnóstico al APS-2). Se diferencia 4 subtipos del síndrome según las asociaciones (Tabala 1)

Tratamiento

Tratamiento de las insuficiencias glandulares mediante restitución hormonal y tratamiento específico de las enfermedades que coexisten.
SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 4

El SPA tipo 4 es un tipo mucho más raro que los anteriores y resulta de la combinación de dos o más enfermedades autoinmunes órgano-específicas no incluidas dentro de la categoría de los tipos 1, 2 y 3 (Tabla 1).
ANTICUERPOS EN LOS SINDROMES POLIGALNDULARES AUTOINMNES

Los SPA vienen determinados por la destrucción glandular mediada por células T, la cual es precedida por un periodo preclínico, caracterizado por la presencia de anticuerpos en sangre periférica que reaccionan contra antígenos específicos como proteínas, moléculas de superficie o enzimas intracelulares. En los últimos años algunos estudios han propuesto los anticuerpos anti-interferón (IFN-ω y INF-α2) como parte del criterio diagnóstico del SPA tipo 1, dada la alta sensibilidad (86% a 98%) y especificidad (99%) para detectar mutaciones del gen AIRE. Se recomienda la búsqueda de dichos anticuerpos en pacientes jóvenes con presentaciones atípicas del síndrome, tales como hepatitis inexplicable, queratopatía, rash asociado con fiebre, diarrea crónica o anemia perniciosa. Es importante señalar que dichos anticuerpos pueden encontrarse también presentes en pacientes con miastenia gravis y timoma. Los pacientes con anticuerpos positivos de órganos (Tabla 3) se consideran de alto riesgo para desarrollar síntomas clínicos de hipofunción glandular, sin embargo, se debe tener en cuenta que la determinación de anticuerpos no siempre conlleva el desarrollo ulterior de deficiencias glandulares.
Tabla 3. Auto-anticuerpos en el síndrome poliglandular autoinmune.

Afección

Anticuerpos contra

Suprarrenal

Candidiasis

Hipoparatiroidismo

Hipotiroidismo

Enfermedad de Graves

Diabetes autoinmunitaria

Hipogonadismo

Hepatitis autoimmune

Vitíligo melanocito

Alopecia

21-OH, 17α-OH, scc, AA

IL-17A, IL17F, IL22

NALP5, CaSR

TPO, Tg

Receptor TSH, TPO

GAD65, IA-2, AAI, ICA

scc, 17α-OH, SCA,

GYP1A12, CYP2A6, TPH, HDC

SOX9, SOX10, AADC

TH, folículos pilosos

21-OH: 21 hidroxilasa; 17α-OH: 17α- hidroxilasa; ssc: citocromo P450 con escisión de cadena lateral; AA: anticuerpos adrenales; 17A: interleucina 17A; IL17F: interleucina 17F; IL22: interleucina 22; NALP 5: NACHT proteína de repetición 5 rica en leucina; CaSR: receptor sensible de calcio; TPO: tiroperoxidasa; Tg: tiroglobulina; TSH: hormona estimulante de tiroides; GAD65: enzima ácido glutámico descarboxilasa; IA-2: anti-tirosina fosfatasa; AAI: anti-insulina; ICA: anti-islotes pancreáticos; SCA: anticuerpo de células esteroideas; CYP1A12: citocromo P450 1A12; CYP2A6: citocromo P450 2A6; TPH: triptófano-hidroxilasa; HDC: histidina-hidroxilasa; SOX9-10: factor de transcripción 9 y 10; AADC: L-aminoácido aromático descarboxilasa; TH: tirosina hidroxilasa

SÍNDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES

Con el nombre genérico de neoplasias endocrinas múltiples se denomina un conjunto de alteraciones hereditarias que predisponen al desarrollo de neoplasias que afectan predominantemente a glándulas endocrinas. Hay 3 síndromes bien definidos, con patrón de transmisión hereditaria autosómica dominante, las neoplasias endocrinas múltiples 1 y 2 (MEN 1 y MEN 2), y la enfermedad de Von Hippel Lindau; esta última no es estrictamente una neoplasia endocrina múltiple, ya que sólo uno de los componentes del cuadro afecta al tejido endocrino. En MEN 1 y MEN 2 el cribado genético familiar, una vez identificada la mutación del caso índice, permite identificar a los individuos con riesgo de desarrollar la enfermedad y centrar en ellos los esfuerzos diagnósticos.
SÍNDROME DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 1 (MEN1)

Enfermedad genética causada por la mutación germinal del gen MEN1, que se define por la presencia de un hiperparatiroidismo, asociado a tumores de otras glándulas endocrinas, con mayor frecuencia a tumores neuroendocrinos del páncreas y a adenomas hipofisarios.

La mutación del gen MEN1 codificante de la proteína menina condiciona la pérdida de su función. La ausencia de esta proteína supresora facilita el desarrollo de neoplasias en algunas glándulas endocrinas; en la mayoría de los casos de adenoma y a veces de carcinomas. Se hereda como rasgo autosómico dominante.

Manifestaciones clínicas

Dependerá de la edad del paciente, del grado de afectación de cada glándula endocrina y además de la función endocrina de los tumores y de su grado de malignidad.

1) Hiperparatiroidismo primario: Es en general la primera manifestación del MEN1 en personas menores de 40 años. Aparece en un 95 % de los portadores de la mutación del gen MEN1. Es causado por la hiperplasia, con menor frecuencia por pequeños adenomas múltiples de todas las glándulas paratiroideas y casi nunca por un cáncer paratiroideo. El curso es asintomático durante largo tiempo-

2) Neoplasias endocrinas enteropancreáticas (páncreas, tubo digestivo, bronquios y timo): se desarrollan en hasta el 75% de los. Se pueden encontrar tumores clínicamente silentes durante una cirugía en pacientes mayores de 40 años. Pueden presentarse distintas neoplasias neuroendocrinas de páncreas; los gastrinomas son por lo general malignos, los insulinomas en general son únicos y benignos; con menor frecuencia aparecen tumores secretores de glucagón, VIP (en algunos casos junto con PTHrP, que puede causar hipercalcemia), y otras neoplasias neuroendocrinas y con una historia natural muy variable (pueden ser tanto microadenomas como tumores muy voluminosos, con curso indolente o agresivo)

3) Tumores hipofisarios: microadenomas (66%) o macroadenomas (33%), secretores de prolactina (PRL), somatotropina (GH), o no secretores, que aparecen en hasta un 60% de los casos (según la sensibilidad de las exploraciones diagnósticas). Puede manifestarse por síntomas debidos a masa tumoral en el caso de macroadenomas (trastorno campimétrico, cefalea, hipopituitarismo), o bien por cuadros de hipersecreción de PRL, GH, etc. Su historia natural y tratamiento no se diferencian de los de los tumores hipofisarios esporádicos.

4) Otros tumores de las glándulas endocrinas: los tumores suprarrenales son relativamente frecuentes, por lo general no son funcionantes, pero pueden sintetizar cortisol o aldosterona; raramente feocromocitomas.

Si bien los pacientes pueden presentar morbilidad determinada por todos los componentes del síndrome, la mortalidad está principalmente condicionada por los tumores enteropancreáticos.

Diagnóstico

1) Evaluar la función hormonal del tumor y el riesgo de malignidad

2) Pruebas genéticas con el fin de detectar la mutación del gen MEN1.

Criterios diagnósticos

1) Forma esporádica (sin predisposición familiar a MEN1): coexistencia de dos o más de los tres trastornos clave para MEN1: hiperparatiroidismo primario, tumores neuroendocrinos de páncreas, adenomas hipofisarios.

2) Forma familiar (en familias con predisposición conocida a MEN1): basta el diagnóstico de un tumor: paratiroideo (o de hiperparatiroidismo primario), hipofisario o pancreático.

Indicaciones para el test genético (basta con cumplir solo un criterio):

1) Dos o más 2 tumores típicos de MEN1

2) Paciente <30 años y ≥1 tumor típico de MEN1

3) Diagnóstico de un gastrinoma

4) Múltiples tumores paratiroideos.

Desde la introducción del diagnóstico genético, se ha simplificado la identificación de las personas afectadas dentro de una familia, que es sencilla cuando la mutación ya está identificada. Esto permite concentrar los esfuerzos de diagnóstico sólo en los afectados. En hasta un 20% de los casos familiares no es posible identificar la mutación. Por otra parte, el cribado de los distintos componentes de MEN 1 continúa siendo muy laborioso, ya que no hay marcadores bioquímicos generalizables, con la posible excepción del calcio, ni hay consenso sobre la periodicidad recomendada de las pruebas de imagen.

Tratamiento

Se debe realizar el tratamiento apropiado para cada tumor diagnosticado y tener en cuenta las consideraciones particulares asociadas con MEN1.

1) Hiperparatiroidismo primario: con mayor frecuencia se efectúa paratiroidectomía subtotal (3 y 1/2 de las glándulas) junto con timectomía (en el timo puede desarrollarse una neoplasia neuroendocrina). El carácter multifocal de la enfermedad favorece las recaídas del hiperparatiroidismo tras el tratamiento quirúrgico: no se debe remitir al paciente para una cirugía si el curso de la enfermedad es asintomático.

2) Gastrinomas: el tratamiento quirúrgico a menudo es ineficaz (tumores en focos múltiples y a menudo presencia de metástasis). Administrar IBP a dosis altas, considerar el tratamiento con un análogo de somatostatina.

3) Tumores múltiples de páncreas: remitir al paciente a cirugía si el tumor secreta péptidos biológicamente activos. En tumores no funcionantes se recomienda el tratamiento quirúrgico si su diámetro >2 cm (según algunos autores cuando el diámetro >2,5-3 cm) porque el riesgo de malignidad es considerable.

4) Tratamiento profilactio.- los tumores del síndrome MEN 1 se desarrollan en órganos no adecuados para una ablación extensa, por lo que no se dispone de cirugía profiláctica. No se recomienda, por lo tanto, un estudio genético en recién nacidos o durante la primera infancia. La valoración general del impacto del diagnóstico genético es que permite una más fácil identificación de los individuos afectados, pero que, por ahora, no ha simplificado su seguimiento ni reducido la mortalidad
SÍNDROME DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2 (MEN2)

Enfermedad genética causada por la mutación germinal del gen RET, que se define por la presencia de un cáncer medular de la glándula tiroides asociado a una mayor predisposición para la aparición de tumores de células cromafines de la glándula suprarrenal, de hiperparatiroidismo y en casos más raros también de neuromas mucosos u otras anomalías congénitas. Los tumores pueden aparecer en cualquier órgano en el que se exprese el protooncogén RET y, dependiendo de su ubicación, se clasificará en distintos síndromes clínicos. En los portadores de la mutación el riesgo del desarrollo del carcinoma medular de tiroides es de >95 %, feocromocitoma suprarrenal de un 45 %, hiperparatiroidismo de un 15-30 %, neuromas mucosos y otros defectos congénitos un 5%.

Manifestaciones clínicas

Existen 3 subtipos:

1) Síndrome MEN 2A: Caracterizado por carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea. El más frecuente es el CMT, suele aparecer en primer lugar o puede coexistir con feocromocitoma, que puede ser bilateral (3.ª o 4.ª década de la vida). El hiperparatiroidismo aparece mas tardíamente y es menos frecuente.

2) Síndrome MEN 2B:Comprende CMT, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromas y hábito marfanoide. El CMT es particularmente agresivo y aparece en la infancia. Los pacientes presentan un fenotipo típico con neuromas y neurogangliomas mucosos (lengua de apariencia “deshilachada”, labios abultados, trastornos funcionales intestinales (colicos) por causa de presencia de los neuromas submucosos) y otros síntomas característicos: mandíbula grande, a menudo hábito marfanoide. El desarrollo de feocromocitoma puede ocurrir más temprano que en el caso de MEN 2A.

3) Carcinoma medular tiroideo familiar (CMTF) aislado: variación del síndrome MEN 2A, en la cual no se asocia ni a feocromocitoma ni a un hiperparatiroidismo.

En todos ellos, el CMT, con una penetrancia superior al 95% a los 25 años, es el principal condicionante de la mortalidad, ya que el 50% de los casos índice tienen metástasis al diagnóstico, y la supervivencia en este estadio es del 20% a los 10 años2. La identificación precoz de individuos afectados mediante estudio genético ha modificado y simplificado el proceso diagnóstico y terapeutico.

Diagnóstico

1) Evaluar la función hormonal

2) Ante cualquier caso de carcinoma medular de tiroides se debe realizar un test genético para identificar mutación de gen RET.

Criterios diagnósticos

Identificación de la mutación del gen RET, lo que permite establecer el diagnóstico y diferenciar entre formas familiar y esporádica del carcinoma medular de tiroides. En caso del síndrome MEN 2A puede desarrollarse un feocromocitoma (más tarde) y menos frecuentemente hiperparatiroidismo (no es necesaria la presencia de ambos para el diagnóstico), y en el síndrome MEN 2B el diagnóstico es facilitado por la presencia del hábito fenotípico característico. Puede también aparecer un feocromocitoma, pero nunca se desarrolla el hiperparatiroidismo.

Tratamiento

Las reglas del tratamiento de los tumores que se presentan en el síndrome MEN2 son las mismas que en caso de su ocurrencia esporádica. Antes del tratamiento quirúrgico del carcinoma medular de tiroides es necesario excluir el feocromocitoma. En caso de coexistencia de estos 2 tumores, primero se debe realizar la cirugía del tumor suprarrenal y después la del tiroides (incluso en casos de carcinoma medular avanzado). El tratamiento con yodo radioactivo en forma de MIBG suele tener el carácter paliativo.

Procedimiento con pacientes portadores de la mutación del gen RET

La detección y caracterización de la mutación del gen RET obliga a la realización de un examen genético en todos los familiares, especialmente de primer grado. En los niños el momento óptimo para realizar el examen es: en familias con MEN2A <3 años, en familias con MEN2B <1 año.

Recientemente se ha valorado retrospectivamente la progresión del CMT en pacientes menores de 20 años en relación con la localización de la mutación de RET. Los sujetos con mutaciones en el dominio extracelular (incluido el codón 634, donde se localizan dos tercios de las mutaciones) muestran CMT de desarrollo precoz en la infancia, con extensión ganglionar a partir de los 6 años. Por otra parte, las mutaciones intracelulares, mucho menos frecuentes (menos del 20%), se asocian con la aparición más tardía de la enfermedad.

La conclusión práctica, recogida en los consensos sobre MEN es que la tiroidectomía “profiláctica” es aconsejable en los niños con diagnóstico genético positivo antes de la edad de 5 años, con la posible excepción de los portadores de mutaciones intracelulares, en los que se puede retrasar hasta los 10 años, o aún más tarde. Por último, se ha observado que los CMT antes valorados como esporádicos por su desarrollo tardío eran formas hereditarias con mutaciones intracelulares; es posible que la proporción clásica de esporádico/familiares establecida en alrededor de 4:1 sea, en realidad, 3:1 o aún mayor. Se recomienda, por tanto, el estudio genético de todos los casos de CMT, aunque clínicamente parezcan esporádicos. No hay aún datos del impacto del diagnóstico genético y la tiroidectomía precoz “profiláctica” en la mortalidad por CMT.

En cuanto al feocromocitoma, con una penetración global de, aproximadamente, el 50%, el diagnóstico genético permite restringir su cribado a sujetos portadores; para algunas mutaciones (e.g. val804met) su riesgo de desarrollo es muy bajo, por lo que las pruebas bioquímicas pueden iniciarse más tardíamente. Dado que la mortalidad relacionada con feocromocitoma se debe a las crisis adrenérgicas, y no a la extensión tumoral, no se plantea una suprarrenalectomía precoz profiláctica.

Por último, la disponibilidad de diagnóstico genético ha permitido plantear el consejo genético a los pacientes en edad de procrear y, potencialmente, se puede desarrollar el diagnóstico prenatal y preimplantacional.

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